難治性急性リンパ性白血病に対するプレシジョン・メディシンを目指した多分野融合研究

难治性急性淋巴细胞白血病精准医疗的多学科研究

• 批准号: 22H03037
• 负责人: 犬飼 岳史
• 金额: $ 5.66万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03037/
• 关键词: 急性リンパ性白血病; 難治性; 薬剤感受性; ゲノム編集; 個別化治療; 白血病

本研究は、主として難治性の急性リンパ性白血病症例から樹立された多数の細胞株を活用して、薬剤感受性と関連するゲノム情報を同定する新たな取り組みである。各株の多様な化学療法剤・低分子化合物・細胞傷害因子の感受性とゲノム情報をデータベース化し、難治性白血病における薬剤感受性モデルとしての有用性について成果をあげてきた。加えて、ゲノム編集技術を積極的に活用して、薬剤耐性に関与するゲノム異常を内因性の遺伝子に導入し、ALLの薬剤耐性におけるモデル系を構築することにも努めてきた。本年度の論文成果としては、Philadelphia染色体陽性(Ph+)白血病に対するTKI療法において臨床的に大きな問題となるBCR::ABL1融合遺伝子のT315I変異を、はじめてヒトのリンパ球系白血病細胞株にCRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに成功した(Int J Hematol.2022;116:534)。さらに、BCR遺伝子とABL1遺伝子の転座切断点をCRISPR/Cas9によって同時に切断することによって、ヒト白血病細胞株において人工的にPhiladelphia染色体の形成を誘導することに世界で初めて成功した(Cancer Gene Ther.2023;30:38)。また小児ALLの維持療法の基本薬である6MPに対して特異的な耐性を誘導し、再発に深く関与するNT5C2およびPRPS1遺伝子におけるhotspot変異のうち、R39Q変異とS103N変異を、CRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに世界で初めて成功した(Mol Pharmacol.2023;103:199)。これら細胞系は、難治性白血病のモデル実験系として、新たな治療方法の検証に極めて有用なツールとなることが期待できる。

This study provides a new set of insights into the use of most cell lines established from the main and refractory acute leukemia cases and the necessary information on drug sensitivity and correlation. Various chemotherapeutic agents, low molecular weight compounds, cell injury factor sensitivity, and information on the usefulness of various chemotherapeutic agents, low molecular weight compounds, and cell injury factors In addition, we should actively use the compilation technology to improve the quality of the products. The results of this year's paper address major clinical issues related to TKI therapy in Philadelphia chromosome positive (Ph+) leukemia. The T315I variant of the BCR:: ABL1 fusion gene was successfully introduced into a globular leukemia cell line with CRISPR/Cas9 in the same group (Int J Hematol.2022;116:534). In addition, BCR gene and ABL1 gene locus cleavage point CRISPR/Cas9 simultaneous cleavage of BCR gene and ABL1 gene in leukemia cell lines artificially induced Philadelphia chromosome formation, which is the first success in the world (Cancer Gene Ther.2023;30:38). The basic components of maintenance therapy for small ALL include induction of specific tolerance and further development of NT5C2 and PRPS1 genes, hotspot variation, R39Q variation, S103N variation, CRISPR/Cas9 variation, and introduction of the same components (Mol Pharmacol. 2023;103:199). This cell line is expected to be useful in the diagnosis of refractory leukemia.

项目成果

p210 and p190 BCR::ABL1 induce different gene expression profiles in the artificial Philadelphia chromosome-positive leukemias created by CRISPR/Cas9 system

p210 和 p190 BCR::ABL1 在 CRISPR/Cas9 系统创建的人工费城染色体阳性白血病中诱导不同的基因表达谱

• 发表时间: 2022
• 作者: Tamai Minori;Nguyen Thao;Komatsu Chiaki;Kagami Keiko;Kasai Shin;Harama Daisuke;Akahane Koshi;Goi Kumiko;Inukai Takeshi
• 通讯作者: Inukai Takeshi

National Taiwan University(その他の国・地域)

国立台湾大学（其他国家/地区）

All India Institute of Medical Sciences(インド)

全印度医学科学研究所（印度）

Low NUDT15 expression levels due to biallelic NUDT15 variants and 6-mercaptopurine intolerance.

• DOI: 10.1111/bjh.18375
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: British journal of haematology
• 影响因子: 6.5

National University of Singapore(シンガポール)

新加坡国立大学