難治性急性リンパ性白血病に対するプレシジョン・メディシンを目指した多分野融合研究

本研究は、主として難治性の急性リンパ性白血病症例から樹立された多数の細胞株を活用して、薬剤感受性と関連するゲノム情報を同定する新たな取り組みである。各株の多様な化学療法剤・低分子化合物・細胞傷害因子の感受性とゲノム情報をデータベース化し、難治性白血病における薬剤感受性モデルとしての有用性について成果をあげてきた。加えて、ゲノム編集技術を積極的に活用して、薬剤耐性に関与するゲノム異常を内因性の遺伝子に導入し、ALLの薬剤耐性におけるモデル系を構築することにも努めてきた。本年度の論文成果としては、Philadelphia染色体陽性(Ph+)白血病に対するTKI療法において臨床的に大きな問題となるBCR::ABL1融合遺伝子のT315I変異を、はじめてヒトのリンパ球系白血病細胞株にCRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに成功した(Int J Hematol.2022;116:534)。さらに、BCR遺伝子とABL1遺伝子の転座切断点をCRISPR/Cas9によって同時に切断することによって、ヒト白血病細胞株において人工的にPhiladelphia染色体の形成を誘導することに世界で初めて成功した(Cancer Gene Ther.2023;30:38)。また小児ALLの維持療法の基本薬である6MPに対して特異的な耐性を誘導し、再発に深く関与するNT5C2およびPRPS1遺伝子におけるhotspot変異のうち、R39Q変異とS103N変異を、CRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに世界で初めて成功した(Mol Pharmacol.2023;103:199)。これら細胞系は、難治性白血病のモデル実験系として、新たな治療方法の検証に極めて有用なツールとなることが期待できる。

本研究は、主として難治性の急性リンパ性白血病症例から樹立された多数の細胞株を活用して、薬剤感受性と関連するゲノム情報を同定する新たな取り組みである。各株の多様な化学療法剤・低分子化合物・細胞傷害因子の感受性とゲノム情報をデータベース化し、難治性白血病における薬剤感受性モデルとしての有用性について成果をあげてきた。加えて、ゲノム編集技術を積極的に活用して、薬剤耐性に関与するゲノム異常を内因性の遺伝子に導入し、ALLの薬剤耐性におけるモデル系を構築することにも努めてきた。本年度の論文成果としては、Philadelphia染色体陽性(Ph+)白血病に対するTKI療法において臨床的に大きな問題となるBCR::ABL1融合遺伝子のT315I変異を、はじめてヒトのリンパ球系白血病細胞株にCRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに成功した(Int J Hematol.2022;116:534)。さらに、BCR遺伝子とABL1遺伝子の転座切断点をCRISPR/Cas9によって同時に切断することによって、ヒト白血病細胞株において人工的にPhiladelphia染色体の形成を誘導することに世界で初めて成功した(Cancer Gene Ther.2023;30:38)。また小児ALLの維持療法の基本薬である6MPに対して特異的な耐性を誘導し、再発に深く関与するNT5C2およびPRPS1遺伝子におけるhotspot変異のうち、R39Q変異とS103N変異を、CRISPR/Cas9による相同組み換えで導入することに世界で初めて成功した(Mol Pharmacol.2023;103:199)。これら細胞系は、難治性白血病のモデル実験系として、新たな治療方法の検証に極めて有用なツールとなることが期待できる。