自己免疫性関節炎における骨破壊の分子機構:破骨細胞分化因子(RANKL)の関与

自身免疫性关节炎骨质破坏的分子机制：破骨细胞分化因子（RANKL）的参与

• 批准号: 13877036
• 负责人: 前田 盛
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877036/
• 关键词: 自己免疫性関節炎; 骨吸収; 破骨細胞; RANKU; サイトカイン; in situ hybridization; RANKL

慢性関節リウマチ(RA)等の自己免疫性関節炎においては、滑膜増生・パンヌス形成に引き続いて軟骨・骨組織の破壊が起こる。さらに関節炎の進行に伴い、関節近傍の骨量減少や全身性の骨粗鬆症が生じる。消炎鎮痛剤や免疫抑制剤投与により炎症を沈静化しえても、骨破壊による関節の機能障害が残るため、患者のQOL低下を招く。炎症早期には、サイトカインの作用が重要であるが、進行期の骨破壊病変には破骨細胞が中心的な役割を果たすと考えられている。破骨細胞の最終分化・活性化には骨芽細胞/間質細胞との相互作用が必須とされてきたが、破骨細胞分化因子(RANKL)が破骨細胞分化誘導に不可欠な因子として分離同定され、骨吸収性サイトカインによりその発現が増強することが想定されている。さらに、RANKL受容体であるRANK発現状態、破骨細胞抑制因子Ostcoprotegerinが破骨細胞数や活動性を制御すると考えられている。自己免疫関節炎における骨破壊の分子機構を解明する目的で、マウスのII型コラーゲン誘導関節炎(Collagen Induced Arthritis、CIA)におけるRANKL、RANK、OPG各々の遺伝子発現をin situ hybridization (ISH)法にて解析した。関節炎局所では、炎症性滑膜やパンヌス内に単核〜多核の破骨細胞(TRAP陽性・RANK陽性)が存在し、炎症性滑膜組織が破骨細胞の増殖と蓄積を支持している事が示唆された。同部位にRANKL陽性滑膜線維芽細胞の増加を認めたことから、滑膜細胞が破骨細胞形成に直接関与する可能性、即ち滑膜線維芽細胞とマクロファージ/単核細胞とのRANKL-RANKを介する相互作用により破骨細胞前駆細胞が形成される機構を明らかにした。以上の成果は内外の学会にて報告するとともに、英文誌Journal of Histochemistry and Cell Biologyに報告した。

Chronic arthritis (RA) and other autoimmune arthritis are caused by synovial growth and formation of cartilage and bone tissue In addition, the progression of arthritis is accompanied by decreased bone mass near the joints and systemic osteoporosis. Anti-inflammatory and analgesic drugs and immunosuppressants are used to calm inflammation, reduce joint dysfunction, and reduce QOL in patients. The role of osteoclast in early inflammation is important, and the role of osteoclast in early inflammation is important. The final differentiation and activation of osteoclasts are essential for the osteoblast/mesenchymal cell interaction, and osteoclast differentiation factor (RANKL) is essential for the induction of osteoclast differentiation. RANK development status of RANKL receptor and osteoclast inhibitor Ostcoprotegerin control osteoclast number and activity To understand the molecular mechanism of bone breakdown in autoimmune arthritis, the gene expression of RANKL, RANK, OPG in type II Collagen induced arthritis (CIA) was analyzed in situ hybridization (ISH). The presence of mononuclear to multinucleated osteoclasts (TRAP-positive and RANK-positive) in arthritic synovial tissue supports the proliferation and accumulation of osteoclasts in inflammatory synovial tissue. In the same site, RANKL-positive synovial line cells increased and synovial cells were directly related to osteoclast formation, i.e., synovial line cells increased and synovial cells increased. The above results were reported in the Journal of Histochemistry and Cell Biology.

项目成果

Tamada H et al.: "Methylation of CpG island of human bone morphogenetic protein-6 gene promoter alters its steady-state expression in prostatic lesion"J Bone Miner Res. 16・3. 487-496 (2001)

Tamada H 等：“人骨形态发生蛋白 6 基因启动子的 CpG 岛的甲基化改变其在前列腺病变中的稳态表达”J Bone Miner Res 16·3（2001）。

Kitazawa R, Kitazawa S, Kajimoto K et al.: "Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) expression in multiple myeloma : a case report"Pathol Int. 52・1. 63-68 (2002)

Kitazawa R、Kitazawa S、Kajimoto K 等：“多发性骨髓瘤中甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 的表达：病例报告”Pathol Int. 52・1 (2002)。

Mori H et al.: "RANK ligand, RANK and OPG expression in type II collagen-induced arthritis mouse"Histochem Cell Biol. (印刷中). (2002)

Mori H 等人：“II 型胶原关节炎诱导的小鼠中的 RANK 配体、RANK 和 OPG 表达”Histochem Cell Biol（出版中）。

Kitazawa S, Kitazawa R.: "RANK ligand is a prerequisite for cancer-associated osteolytic lesions"J Pathol. 198・2. 228-236 (2002)

Kitazawa S，Kitazawa R.：“RANK配体是癌症相关溶骨性病变的先决条件”J Pathol 198・2（2002）。

Mori H, Kitazawa R, Mizuki S et al.: "RANK ligand, RANK and OPG expression in type II collagen-induced arthritis mouse"Histochem Cell Biol. 117・3. 283-292 (2002)

Mori H、Kitazawa R、Mizuki S 等：“II 型胶原诱导的关节炎小鼠中的 RANK 配体、RANK 和 OPG 表达” Histochem Cell Biol 117・3（2002）。