不全心筋細胞内Ca過負荷に対するβ遮断薬の効果に関する研究

β受体阻滞剂对衰竭心肌细胞钙超载影响的研究

• 批准号: 13877107
• 负责人: 松崎 益徳
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877107/
• 关键词: 心不全; 筋小胞体; リアノジン受容体; FK506結合蛋白; β遮断薬; Ca放出能

最近、我々は、心不全時には筋小胞体(SR)のCa^<2+>放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR)から、その調節蛋白FKBP12.6が解離することにより、RyRから異常なCa^<2+> leakが生じ、収縮、拡張障害を惹起しうることを報告した(Yano et. al. Cirsulation 102:2131-2136,2000)。また心不全時にFKBPがRyRから解離する機序として、最近Marxら(Marx SO, et al. Cell 101:365-376,2000)により、交感神経過緊張→beta受容体の刺激過多→[cAMP依存性蛋白キナーゼ(PKA)による]RyRの過リン酸化という経路が明らかにされた。このRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制すれば、心不全時の拡張期の細胞内Ca^<2+> overloadを防止し、収縮、拡張不全を改善することが予想される。この点に関し、我々はβ遮断薬が上述のRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制するか?またその結果、心機能を改善し心不全発現を抑制するかについて検討した。ビーグル犬を用いて、4週間の高頻度右室ペーシング(250/分)により心不全モデルを作成、ペーシング開始直後よりpropranololを4週間慢性投与し左室圧、左室内径を測定、薬剤非投与群と比較検討した。薬剤非投与群に比し、薬剤投与群では左室拡張期圧-内径関係の右方シフトを抑制し(左室リモデリング抑制)、左室圧最大dP/dtを増加(収縮性改善)、左室拡張期圧降下の時定数Tauを短縮させた(弛緩能改善)。さらに薬剤投与群ではRyRの構造変化(site-directed fluorescent labeling法により測定)を是正し、心筋筋小胞体からの異常なCa^<2+> leakをほぼ完全に抑制した。またFKBP12.6とRyRの結合比率(正常1:3.6,不全心1:1.1)は有意に増加した(propranolol投与群;1:2.4)。さらにpropranolol投与群では、薬剤非投与群でみられたRyRの過リン酸化が著明に抑制されていた。以上の結果はpropranololがFKBP12.6-RyR連関障害を是正し、RyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制しすることにより心不全の発現を著明に抑制することを示すものである。

Recently, we have reported that Ca^<2+> leakage of muscle cell (SR) occurs during cardiac insufficiency, and the regulatory protein FKBP12.6 is dissociated from Ca^<2+> leakage. al. Cirsulation 102:2131-2136,2000)。The mechanism of FKBP and RyR dissociation during cardiac insufficiency was recently reviewed by Marx (Marx SO, et al. Cell 101:365- 376, 2000). Sympathetic hypertony →beta receptor hyperstimulation → cAMP dependent protein kinase (PKA) → RyR hyperacidification → pathway activation. It is conceivable that the abnormal Ca^<2+> leak due to RyR can be suppressed, and the intracellular Ca^<2+> overload during the diastolic phase of cardiac insufficiency can be prevented, contraction, and diastolic insufficiency can be improved. This point is related to the fact that I am β-blocking the above RyR anomaly Ca^<2+> leak is suppressed. The results, cardiac function, and cardiac insufficiency are discussed below. High frequency of right ventricular pacing (250/min) during 4 weeks of treatment, incomplete cardiac pacing, left ventricular pressure, left ventricular diameter measurement, non-dosing and group comparison after 4 weeks of chronic dosing of propranolol. The ratio of non-injection to group, the ratio of injection to group, the ratio of left ventricular diastolic pressure to internal diameter, the ratio of The structural change of RyR in the solution and the group (measured by site-directed fluorescent labeling method) is normal, and the abnormal Ca^<2+> leak in the tendon cell is completely suppressed. The binding ratio of FKBP12.6 to RyR (normal 1:3.6, incomplete 1:1.1) was intentionally increased (propranolol administered to group;1:2.4). In addition, propranolol is administered to the group, and the group is administered to the group. These results indicate that propranolol inhibits the occurrence of FKBP12.6-RyR link damage, and RyR inhibits abnormal Ca^<2+> leak.

项目成果

Masahiro Doi: "Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor"Circulation. 105. 1374-1379 (2002)

Masahiro Doi：“普萘洛尔通过恢复 FKBP12.6 介导的兰尼定受体的稳定性来预防心力衰竭的发展”。

Masafumi Yano: "FKBP12.6-mediated stabilization of calcium-release channel (ryanodine receptor) as a novel therapeutic strategy against heart failure"Circulation. 107. 477-484 (2003)

Masafumi Yano：“FKBP12.6 介导的钙释放通道（兰尼碱受体）稳定作为对抗心力衰竭的新型治疗策略”循环。

Masateru Kohno: "A new cardioprotective agent, JTV519, improves defective channel gating of ryanodine receptor in heart failure"American Journal of Physiology. 284. 1035-1042 (2003)

Masateru Kohno：“一种新型心脏保护剂 JTV519 可改善心力衰竭中兰尼碱受体的通道门控缺陷”《美国生理学杂志》。

Masahiro Doi: "Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor."Circulation. (in press). (2002)

Masahiro Doi：“普萘洛尔通过恢复 FKBP12.6 介导的兰尼定受体的稳定性来预防心力衰竭的发展。”循环。