新しい家系内相関解析法と連鎖不平衡マッピング法を用いた高脂血症の修飾遺伝子の同定

使用新的家族相关分析方法和连锁不平衡作图方法鉴定高脂血症修饰基因

• 批准号: 14657611
• 负责人: 江見 充
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657611/
• 关键词: 家族性高脂血症; 一塩基多型; 家系内相関解析; LDL受容体遺伝子; 成長ホルモン受容体; アポリポプロテインH; 修飾遺伝; 遺伝子相互

家族性高脂血症は、高LDL血症を呈する以外にも、様々な表現型を呈する例がしばしば認められることが知られている。今回同定された1135名に及ぶ高脂質血症家系においても、血清脂質値における表現型の多様性が観察された。我々はこの多様性について、LDL受容体遺伝子変異以外にも遺伝的関与を想定し、これら修飾遺伝子の同定を試みた。1135名に及ぶ家族性高脂血症一大家系を同定し、このうち200名余りの血液を採取、これらのsampleの血清脂質値を測定するとともに、LDL受容体突然変異(IVS14+1)のスクリーニングを行い、変異(+)群100名と変異(-)群100名に分類した。血清脂質値(総コレステロール、中性脂肪、HDLコレステロール、LDLコレステロール、VLDL)の変動と100種余の候補修飾遺伝子の一塩基多型(SNP)の遺伝子型との間で家系内相関解析を行った。その結果、(1)成長ホルモン受容体(GHR)の遺伝子上に存在するcoding-SNP(L357I)と、LDL受容体変異(IVS14+1)を持つ患者群においてのみ、血清HDLコレステロール値との間に有意な相関関係を認めた。(2)アポリポプロテインH(apoH)に存在する4つの一塩基多型ではLDL受容体変異(IVS14+1)を持つ患者群において、さらにapoH(V247L)のleucin alleleを持つ場合、高LDL血症に加え有意に高い血清中性脂肪値、VLDL値を示し、表現型の変化(type IIb)が認められた。さらに、LDL受容体変異を持たない家系内構成員においては、この効果は認められないことから、LDL受容体遺伝子とGHR遺伝子またはLDL受容体遺伝子とapoH遺伝子の2つの遺伝子座の相互作用が、表現型の修飾に効果を及ぼしているものと考えられた。

Familial hyperlipidemia, hyperLDL, and other phenotypes are also present. A total of 1135 families with hyperlipidemia were identified. In addition to the diversity of LDL receptor genes, we try to determine the relationship between LDL receptor genes and LDL receptor genes. 1135 cases of familial hyperlipidemia were identified in a large family, 200 cases in which blood samples were taken, and the serum lipid levels of samples were determined. LDL receptor suddenly changed (IVS14+1), and 100 cases in different (-) groups were classified. The intrafamilial correlation analysis was performed among the 100 remaining candidate genes for serum lipid profile (SNP), neutral lipid profile, HDL profile, LDL profile, and VLDL). Results: (1) Coding-SNP(L357I) and LDL receptor variant (IVS14+1) were present on the gene of growth receptor (GHR), and significant correlations were identified between the coding-SNP and serum HDL receptor values in the patient population. (2)The presence of 4 different types of LDL receptor (IVS14+1) in apoH(V247L) and leucin allele in patients with high LDL levels, increased levels of serum neutral fat, VLDL values, and phenotype (type IIb). In addition, the LDL receptor gene and the GHR gene have been identified by the interaction between the LDL receptor gene and the apoH gene, and the modification of the phenotype.

项目成果

江面陽一: "骨粗鬆症の遺伝子解析"遺伝子医学. (別冊). 265-271 (2003)

Yoichi Emen：“骨质疏松症的遗传分析”遗传医学（单独卷）265-271（2003）。

Ota, N.: "Association of a single nucleotide variant in the human tumor necrosis factor alpha promoter region with decreased bone mineral density"An. Hum. Bio.. 29(5). 550-558 (2002)

Ota，N.：“人肿瘤坏死因子α启动子区域中的单核苷酸变体与骨矿物质密度降低的关联”An。

Fujiwara, H.: "Association of common missense changes in ELAC2 (HPC2) with prostate cancer in a Japanese case-control series"J. Hum. Genet.. 47(12). 641-648 (2002)

Fujiwara, H.：“日本病例对照系列中 ELAC2 (HPC2) 常见错义变化与前列腺癌的关联”J.

Nagai, H.: "Hypermethylation Associated with Inactivation of the SOCS-1 Gene, a JAK/STAT Inhibitor, in Human Hepatoblastomas."J. Hum. Genet.. 48(2). 65-69 (2003)

Nagai, H.：“在人肝母细胞瘤中，高甲基化与 SOCS-1 基因（一种 JAK/STAT 抑制剂）失活相关。”

高田大輔: "高血圧関連遺伝子は何か"成人病と生活習慣病. 32(4). (2002)

Daisuke Takada：“哪些基因与高血压有关？”32(4)。