がん細胞パネルと計算機による3次元ファーマコフォアの抽出

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本研究ではトポイソメラーゼ-・阻害作用をもつことがわかっている化合物の情報を用いたligand-based Drug Design手法を用いて、トポイソメラーゼ-・阻害化合物に関するリガンドの三次元ファーマコフォアの同定と基質認識に重要なアミノ酸の推定を行うことにより、創薬に有用な情報を提案することを目的とした。トポイソメラーゼ-Iとtopotecan(トポイソメラーゼ-I阻害薬)の複合体X線構造(pdbcode:1k4t)を用いて解析を行った。また、解析にはtopotecanに加えて5つのトポイソメラーゼ-・阻害化合物(LGZK69, PDC, acetomycin, Mel-1020, FM-02)を用いた。その結果、ligand-based Drug Design手法に基づくトポ-・阻害化合物の三次元ファーマコフォアの同定を成功裏に完了した。トポイソメラーゼ-I阻害作用をもつためには、分子中の官能基がメインファーマコフォアの種類や空間的配置を持ち、さらにそれらが平面的に配置していることが重要であると思われる。また、同時にサブファーマコフォアも持っていることがより好ましいと考えられる。さらに、トポイソメラーゼ-・阻害化合物のトポイソメラーゼ-Iとの複合体生成と構造最適化および相互作用アミノ酸の同定を行った。その結果、トポイソメラーゼ-I阻害作用を持つためには分子中のアニオン性官能基がLys532と水素結合することが重要であることが示唆された。以上、6つのトポイソメラーゼ-I阻害化合物を用いることで、トポイソメラーゼ-I阻害作用を持つために重要な特性を推定することができた。この情報はin silicoスクリーニングなど新規薬物の合理的な開発に有用であると思われる