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PI3キナーゼを分子標的にした新たな治療戦略の開発

开发针对 PI3 激酶的新治疗策略

基本信息

批准号：
18015049
负责人：
矢守隆夫
金额：
$ 6.46万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

1.ZSTK474の分子機序の解析およびその効果増強法の開発ZSTK474は種々のがん細胞にG_0/G_lアレストを誘導したが、アポトーシスは起こさなかった。ZSTK474によるG_0/G_1アレストの分子機構を解析するために、平成18年度までにZSTK474曝露前後の遺伝子発現変動をGeneChipを用いて解析した。その結果、CDC25Aの発現抑制と、CDKN2Bの発現誘導を同定した。本年度は、これらの遺伝子について詳しい解析を進めた。ウェスタンブロットにより、ZSTK474暴露後3h以内にCDC25A蛋白質の発現が減少したこと、CDC25Aの減少に伴いその脱リン酸化基質であるCDK2蛋白質のリン酸化体が一過的に増加し、核内CDK2が減少したことを示した。また、CDKN2B遺伝子産物であるp15Ink4Bの発現が上昇し、リン酸化pRB蛋白質の減少が認められた。以上のことから、これらの遺伝子の発現変動が協調的に働いてG_0/G_1アレストを誘導しているものと示唆された。2.PI3K触媒サブユニットサブタイプの機能解析と特異的阻害剤の探索平成18年度までに確立したPI3K触媒サブユニットα・β・γ・δの各サブタイプの絶対定量法を利用して、39種類のヒト固形がん細胞株JFCR39での発現レベルを測定した。その結果、α・βは予想通りユビキタスに発現していた。一方、γ・δアイソフォームは造血系細胞で特異的に発現するとされているが、今回、これらが複数の固形がん細胞株で有意に発現していることが判明した。このことから、γ・δアイソフォームのがんへの関与が示唆された。

1. Molecular sequence analysis of ZSTK474 and development of ZSTK474 by efficient amplification method Molecular structure analysis of ZSTK474 and G_0/G_1 gene fragments, and gene evolution analysis of GeneChip before and after ZSTK474 exposure in 2018 The results showed that CDK25A inhibition and CDKN2B induction were the same. This year's annual report is expected to be published in detail. CDK25A protein production decreased within 3h after ZSTK474 exposure, CDK2 protein production increased, CDK2 protein production decreased within 3 h after ZSTK474 exposure. CDKN2B protein production increased and p15Ink 4B protein decreased. The above changes in the expression of the gene are coordinated with the changes in the expression of the gene in G_0/G_1. 2. Functional analysis of PI3K catalyst and exploration of specific inhibitors were established in 2008. The activity of PI3K catalyst was measured by quantitative method using 39 kinds of solid-state cell line JFCR39. The result is that α·β is not the same as the result. The results showed that there was no significant difference in the expression of the protein between the two cell lines. This is the first time that we've seen this.