未分化間葉景幹細胞を用いた脂肪細胞分化の分子機構の解明と医学応用

利用未分化间充质干细胞阐明脂肪细胞分化的分子机制及医学应用

• 批准号: 15659220
• 负责人: 小川 佳宏
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659220/
• 关键词: ナトリウム利尿ペプチドファミリー; 軟骨細胞; 軟骨形成不全症; MAPK

脂肪細胞は軟骨細胞や骨芽細胞と同様に中胚葉多能性幹細胞から間葉系幹細胞、脂肪芽細胞、前駆脂肪細胞を経て分化するとされているが、その実体には不明点が多い。本研究では、脂肪細胞の初期分化の分子機構の解明に向けて、軟骨形成不全症のモデルマウスである機能獲得型変異FGFR3軟骨特異的過剰発現トランスジェニックマウス(FGFR3-Ach-Tg)を用いて、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)の軟骨細胞の増殖・分化における機能的意義を検討した。軟骨特異的にCNPを過剰発現するトランスジェニックマウス(CNP-Tg)をFGFR3-Ach-Tgと交配させることにより、成長板軟骨にCNPを過剰発現するFGFR3-Ach-Tg (CNP/FGFR3-Ach-Tg)を作製した。FGFR3-Ach-Tgにおける吻臀長の伸長抑制はCNP/FGFR3-Ach-Tgにおいて著しく改善し、野生型マウスとほぼ同程度まで回復した。また、内軟骨性骨化により形成される四肢長管骨及び椎骨の伸長抑制も改善した。組織学的にも、FGFR3-Ach-Tgにおける成長板軟骨の短縮はCNP-Tg/FGFR3-Ach-Tgにおいて改善し、増殖・前肥大化軟骨細胞層の細胞間基質、肥大化軟骨細胞層の増大を認めた。マウス胎仔培養脛骨においてFGF2を添加することによりMAPKのリン酸化の亢進が認められたが、CNPあるいはそのセカンドメッセンジャーであるcGMPにより抑制された。MAPK系阻害剤であるPD98059は野生型あるいはFGFR3-Ach-Tgの培養脛骨の伸長を同程度に促進した。以上より、CNP/GC-B系はFGF系のMAPKシグナルを抑制することにより基質産生能を亢進させ軟骨形成不全症における骨伸長障害を改善することが示された。

像软骨细胞和成骨细胞一样，据说脂肪细胞从中胚层多能干细胞与间充质干细胞，脂肪细胞和前胞膜细胞区分开，但是关于它们的真实性质有很多未知的。在这项研究中，为了阐明早期脂肪细胞分化的分子机制，我们研究了C型Natriaretic肽（CNP）在使用软骨细胞的增殖和分化的功能意义，使用收益增益获得功能的FGFR3软骨过度表达的鼠标AACACH（FGFR3） - fgfr3软骨质。特异性过表达CNP的转基因小鼠（CNP-TG）与FGFR3-ACH-TG配对，以生成FGFR3-ACH-TG（CNP/FGFR3-ACH-TG），在生长板软骨中过表达CNP。在CNP/FGFR3-ACH-TG中，FGFR3-ACH-TG中鼻子突出和髋关节长度的抑制作用显着提高，并且恢复到与野生型小鼠中的水平几乎相同。此外，还改善了由内软骨骨化形成的长四肢和椎骨的抑制。从组织学上讲，观察到了CNP-TG/FGFR3-ACH-TG中FGFR3-ACH-TG中生长板软骨的缩短，并观察到增殖和肥大性软骨细胞增殖的细胞间底物增加。在胚胎小鼠培养物中的胫骨中添加FGF2增强了MAPK磷酸化，但被CNP或其第二个使者CGMP抑制。 PD98059是一种MAPK抑制剂，在类似的程度上促进了野生型或FGFR3-ACH-TG培养的胫骨的延伸。从以上表明，CNP/GC-B系统通过抑制FGF系统的MAPK信号来提高产生底物并改善软骨中骨伸长障碍的能力。

项目成果

F.Miyanaga et al.: "Leptin as an adjunct of insulin therapy in insulin-dependent diabetes."Diabetologia. 46. 1329-1337 (2003)

F.Miyanaga 等人：“瘦素作为胰岛素依赖型糖尿病中胰岛素治疗的辅助手段。”Diabetologia。

A.Yasoda et al.: "Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway"Nat.Med.. 10. 80-86 (2004)

A.Yasoda 等人：“软骨细胞中 CNP 的过度表达通过 MAPK 依赖性途径拯救软骨发育不全”Nat.Med.. 10. 80-86 (2004)

N.Satoh et al.: "Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect."Diabetes Care. 26. 2493-2499 (2003)

N.Satoh 等人：“吡格列酮对 2 型糖尿病患者的抗动脉粥样硬化作用，无论其抗糖尿病作用的反应如何。”糖尿病护理。