肥満に関連するDNAメチル化標的遺伝子の同定と機能解析

肥胖相关DNA甲基化靶基因的鉴定及功能分析

• 批准号: 20659144
• 负责人: 小川 佳宏
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659144/
• 关键词: Dnmt3a; DNAメチル化; 高脂肪食; メチル化促進飼料; 脂肪組織; 肝臓; 脂肪肝

(1)Dnmt3aに関する検討:脂肪組織でDnmt3aを特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。Dnmt3aの過剰発現によりがん抑制遺伝子であるSFRP1遺伝子のプロモーターのDNAメチル化のわずかな増加と遺伝子発現の抑制を観察した。一般的にDNAメチル化は遺伝子発現抑制に作用することが知られる。肥満により発現量が減少する遺伝子は多数存在するが、このような遺伝子発現抑制の分子機序の一部にDnmt3aを介したDNAメチル化か機能する可能性が示唆される。一方、Dnmt3a過剰発現マウスの脂肪組織でインターフェロンα/βシグナルの下流の転写因子であるIRF9の遺伝子発現増加が観察された。また、高脂肪食を摂取させたDnmt3a過剰発現マウスの脂肪組織では、同条件の野生型マウスに比し、炎症性サイトカインTNFαやMCP1の遺伝子発現の増加が観察された(Obesity 18 : 314-321, 2010)。(2)胎仔期～新生仔期のDNAメチル化標的遺伝子の同定と機能解析:メチル化促進飼料(FASEB J.12 : 949-957, 1998)により授乳期の母マウスを飼育し、離乳後の仔マウスに高脂肪食負荷による肥満を誘導すると、経母乳的にメチル化促進飼料を摂取した仔マウスでは体重増加が著しく抑制され、脂肪肝が改善することを見出した。胎児期～新生児期は器官が形成され、個体発育が最も盛んな可塑性の高い時期であり、この時期の栄養状態や摂取する食品成分により成獣期の肥満や生活習慣病の易感受性が決定される可能性がある。DNAメチル化促進飼料の標的メチル化遺伝子を検索するために、メチル化感受性制限酵素とゲノムマイクロアレイを組み合わせたゲノムワイドな網羅的DNAメチル化解析法であるMIAMI法(Oncogene 25 : 3059-3064, 2006)を実施する準備を進めている。

(1) Dnmt3a に masato す る 検 beg: adipose tissue で Dnmt3a を specific に before turning 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made し た. Dnmt3a の before turning 発 now に よ り が ん inhibit heritage 伝 son で あ る SFRP1 posthumous son 伝 の プ ロ モ ー タ ー の DNA メ チ ル change の わ ず か な raised と requirement by heritage 伝 son 発 is の inhibit を 観 examine し た. The general にDNAメチ メチ is used to neutralize the 伝 progeny 伝, which has an inhibitory effect on に する とが とが られる. Fat against に よ り 発 now decrease が す る posthumous son 伝 は most existing す る が, こ の よ う な posthumous son 伝 発 inhibit の molecular machine sequence の a に Dnmt3a を interface し た DNA メ チ ル change か function す が る possibility in stopping さ れ る. Party, Dnmt3a turning 発 now マ ウ ス の adipose tissue で イ ン タ ー フ ェ ロ ン alpha/beta シ グ ナ ル の obscene の planning write factor で あ る IRF9 の heritage 伝 son 発 now rights が 観 examine さ れ た. ま た, high fat food を, take さ せ た Dnmt3a before turning 発 now マ ウ ス の adipose tissue で は, with conditions の wild-type マ ウ ス に than し, inflammatory サ イ ト カ イ ン TNF alpha や MCP1 の posthumous son 伝 発 now の raised が 観 examine さ れ た (has dubbed 18:314-321, 2010). (2) Analysis of the function of <s:1> DNAメチ ylation target in the fetal period to neonatal period of 伝 offspring homozygoism と :メチ ylation promoting feed (FASEB J.12) 949-957, 1998) に よ り phase lactating mother の マ ウ ス を rearing し, from milk after の seed マ ウ ス に high-fat food load に よ る fat against を induced す る と, 経 breast に メ チ ル turn promote feed を, take し た seed マ ウ ス で は weight raised が requirement by the し く inhibit さ れ, fatty liver が improve す る こ と を shows し た. Fetal stage where ~ where new が は organs form さ れ, individual 発 が most も sheng ん な high plasticity の い period で あ り, こ の period の tech students.their ownship to raise state や, take す る food composition に よ り phase into 獣 の fat against や lifestyle disease の easy sensibility が decided さ れ る possibility が あ る. DNA メ チ ル turn promote feed の mark メ チ ル the heritage 伝 son を 検 cable す る た め に, メ チ ル change sensitivity limitations enzyme と ゲ ノ ム マ イ ク ロ ア レ イ を group み close わ せ た ゲ ノ ム ワ イ ド な snare DNA メ チ ル resolve chromatography で あ る MIAMI method (Oncogene, 25: 3059-3064, 2006)を implement する prepare を enter めて めて る る.

项目成果

Neonatal Exposure to Leptin Augments Diet‐induced Obesity in Leptin‐deficient Ob/Ob Mice

新生儿接触瘦素会增加瘦素缺乏的 Ob/Ob 小鼠饮食引起的肥胖

• DOI: 10.1038/oby.2008.57
• 发表时间: 2008
• 期刊: Obesity
• 影响因子: 6.9
• 作者: S. Yura;H. Itoh;N. Sagawa;Hiroshi Yamamoto;H. Masuzaki;K. Nakao;Makoto Kawamura;Haruta Mogami;Y. Ogawa;S. Fujii
• 通讯作者: S. Fujii

Increased expression of DNA methyltransferase 3a in obese adipose tissue : studies with transgenic mice overexpressing Dnmt3a.

肥胖脂肪组织中 DNA 甲基转移酶 3a 的表达增加：对过度表达 Dnmt3a 的转基因小鼠进行的研究。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Obesity 18
• 作者: Y.Kamei;T.Suganami;S.Kanai;K.Hayashi;Y.Yamamoto;S.Miura;O.Ezaki;M.Okano;Y.Ogawa.
• 通讯作者: Y.Ogawa.

Regulation of SREBPlc gene expression in skeletal muscle : role of retinoid X receptor/liver X receptor and forkhead-01 transcription factor.

骨骼肌中 SREBPlc 基因表达的调节：类视黄醇 X 受体/肝 X 受体和 forkhead-01 转录因子的作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Endocrinology 149
• 作者: Y. Kamei;et al.
• 通讯作者: et al.

Role of epigenetics in the metabolic syndrome

表观遗传学在代谢综合征中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Hayashi YK;Park YE;Bonne G;Arimura T;他;小川佳宏
• 通讯作者: 小川佳宏

生活習慣病のエピジェネティクス

生活方式相关疾病的表观遗传学

• 发表时间: 2009
• 期刊: 細胞工学 28
• 作者: 亀井康富;江原達弥;小川佳宏
• 通讯作者: 小川佳宏