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癌抑制遺伝子p53産物のC末端ペプチドによる放射線・温熱癌治療増感

抑癌基因p53产物C末端肽对放射/热癌症治疗的增敏作用

基本信息

批准号：
15659284
负责人：
大西武雄
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

目的p53を標的とした癌治療にはp53遺伝子治療が脚光を浴びているが、変異型p53は正常型p53に対して優性に働くので、変異型p53,遺伝子を持つ患者にはp53遺伝子の遺伝子治療には困難が伴う。ここで申請している人工的に合成したp53タンパク質のC末端(アミノ酸残基361-382と353-374)のみからなるペプチド治療は変異型p53タンパク質にアポトーシス誘導能のみを回復させ、変異型p53患者においても放射線・温熱・制癌剤それぞれの治療に効率の良いアポトーシス誘導をねらっており、より効率の高い癌治療法の開発を目的としている。我々はヒト癌細胞の培養細胞系において、p53C末端ペプチドで変異型p53をもつ癌細胞をあらかじめ処理をすれば、癌細胞が放射線/温熱に感受性になること、p53C末端ペプチドは変異型p53タンパク質にアポトーシス誘導能を回復させる働きがあることをこれまでに明らかにした。本研究ではさらにヌードマウスにヒト癌細胞を移植した系においてもp53C末端ペプチドに増殖抑制効果があるかを実証することを目的とした。方法p53を欠損した非小細胞肺癌細胞H1299に変異型p53を導入したH1299/248細胞(変異型p53)またはneoコントロールベクターのみを導入したH1299/neo細胞(p53欠損)をヌードマウス(Balb/cAJcl-nl)の大腿皮下に移植し、p53C末端ペプチド(40μg/mlを腫瘍体積の1/2量)を局所投与した。経日的に腫瘍径を計測し、腫瘍重量を算出した。成果p53C末端ペプチド処理によって変異型p53腫瘍はp53欠損腫瘍に比べ明確な増殖遅延を示した。培養細胞を用いた実験と同様にヌードマウス移植癌実験においてもp53C末端ペプチドの分子シャペロン効果が確認された。この研究成果により、変異型p53遺伝子を保有する癌患者の場合にも、より効率の高い治療法が可能となり得ることが示唆された。

Objective: To investigate the treatment of p53 gene in patients with cancer, and to explore the difficulties of p53 gene therapy in patients with cancer. Artificial synthesis of p53 protein and C-terminal protein (Amino acid residues 361-382 and 353-374) are used for treatment of various types of p53, including recovery of induction energy, treatment of patients with various types of p53, and development of effective high-level cancer therapy. We found that cancer cells in cultured cell lines were sensitive to radiation and heat, and the p53 C-terminal mutant p53 could be induced to lose its ability to recover. The aim of this study is to demonstrate the effect of p53 C-terminal growth inhibition on the growth of cancer cells. Methods: Non-small cell lung cancer cell line H1299 was transfected with p53-deficient mutant p53 and H1299/248 cell line (mutant p53), and H1299/neo cell line (p53-deficient) was transplanted subcutaneously into the thigh with p53 C-terminal mutant (40μg/ml, 1/2 tumor volume). The diameter of the tumor was measured and the weight of the tumor was calculated Results: p53 C-terminal mutation was found in different p53 tumors, but p53 deficient mutation was found in different p53 tumors. The results of cell transplantation were confirmed by the use of p53 C-terminal protein. The results of this study indicate that high rates of cancer treatment may be achieved in patients with cancer, especially in those with abnormal p53 gene expression.

项目成果

期刊论文数量（42）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Radiation-induced apoptosis in SCID mouse spleen after low dose or low dose-rate irradiation.

低剂量或低剂量率照射后 SCID 小鼠脾脏中辐射诱导的细胞凋亡。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
International Journal of Low Radiation 1
影响因子：
0
作者：
Ohnishi K. et al.;Ohnishi K. et al.;Ohnishi K. et al.;Yuki K.et al.;Yuki K.et al.;Takahashi A. et al.;Takahashi A. et al.;Takahashi A. et al.
通讯作者：
Takahashi A. et al.

Yasumoto, J., et al.: "Analysis of apoptosis-related gene expression after X-ray irradiation in human tongue squamous cell carcinoma cells harboring wild-type or mutation-type p53 gene."J.Rad.Res.. 44(1). 41-45 (2003)

Yasumoto, J., et al.：“携带野生型或突变型 p53 基因的人舌鳞状细胞癌细胞 X 射线照射后凋亡相关基因表达的分析。”J.Rad.Res.. 44（