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新しい視点に立った内分泌攪乱物質の毒性発現メカニズムの解析

新视角解析内分泌干扰物毒性机制

基本信息

批准号：
16659035
负责人：
工藤一郎
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

当教室ではこれまでに、分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)のうち、いくつかの分子種が齧歯類の雄性生殖器に高発現していることを見いだし、精子における発現様式を免疫染色解析した。その結果、IID-sPLA2は体部、IIF-PLA2は尾部、V-sPLA2とX-sPLA2は頭部に主に発現していることを明らかにした。それぞれのsPLA2分子種が精子内の異なる部位に局在することは、それぞれの酵素が異なった局面で機能することを意味していると考えられる。本年度の研究により、IIF-sPLA2は精巣のLeydig細胞に高発現しており、培養Leydig細胞を用いた解析で、絨毛性性腺刺激ホルモンで刺激するとIIF-sPLA2の有意な発現上昇が観察された。さらにIIF-sPLA2は糖鎖修飾や多量体形成などの翻訳後修飾を受けることを明らかにした。プロスタグランジン(PG)E2生合成経路の最終段階を触媒する酵素である細胞質型PGE合成酵素(cPGES)を同定し、シクロオキシゲナーゼ(COX)-1と機能連関して即時的PGE2産生に関与することを明らかにしてきた。一方、cPGESはコシャペロンタンパク質であるp23と同一分子である側面も有しており、本年度の研究では、cPGESの生体内機能を解明するためにcPGES-/-マウスの樹立を行った。その結果、cPGES+/-マウスは正常に発育し生殖能力にも異常は見られなかった。しかし、cPGES+/-同士を交配した結果、cPGES+/+とcPGES+/-はほぼ1:2の比率でメンデル律に従って生まれたが、cPGES-/-はcPGES+/+に対して0.15と顕著に少なく、得られたcPGES-/-新生児も生後まもなく死亡した。従って、cPGES-/-マウスは胎生致死あるいは生直後に死に至ることが明らかになった。この表現型はこれまで知られている他のアラキドン酸代謝酵素やPGE2受容体のノックアウトマウスより重篤であることから、cPGESがマウスの正常な発生や生存に必須であり、PGE2産生系のみならず分子シャペロン系にも寄与する可能性を示唆している。

When the classroom, secretory, secretory, sPLA2, molecular, male genitalia, sperm, spermatozoa, and spermatozoa were detected. The results, the body of IID-sPLA2, the tail of IIF-PLA2, the X-sPLA2 of V-sPLA2, and the results of the test show that you are aware of the error. The location of the spermatozoa is affected by the presence of sPLA2 molecules in the spermatozoa. In this year's study, IIF-sPLA2 sperm, Leydig cells, Leydig cells, hairy gonadal stimulation, IIF-sPLA2 cells, hair gonadal stimulation, gonadal stimulation and IIF-sPLA2. Please IIF-sPLA2 the sugar to form a multiplicity. After you flip it, you will learn how to make it clear. This is the most important part of the PG E2 synthesis pathway. The enzyme enzyme, enzyme, cellular PGE synthesis enzyme (cPGES) is the same as the one, and the PGE2 synthesis enzyme (COX)-1 can be linked to the same enzyme immediately. On the one hand, the cPGES is responsible for the monitoring of p23. The same molecular is available. This year's research program, and the cPGES in vivo can be used to understand the accuracy of the cPGES-/- monitoring system. The results showed that cPGES+/- had no significant difference in reproductive ability and reproductive ability. The results of mating with cPGES+/-, the ratio of cPGES+/+ to cPGES + /-at 1:2, the rate of pregnancy at 1:2, the rate of birth at birth, the number of children with cPGES+/+ at 0.15, the incidence of cPGES-/- at birth, the death rate at birth and death after birth. The baby was born and died after birth and then died until it was clear that the baby was born and died in the first place. It is known that acid-substituted enzymes such as acid-substituted enzymes, PGE2 recipients, cPGES recipients, cPGES recipients, normal recipients, normal recipients, and PGE2 recipients need to know that they need to survive.