PYPAF1/CryopyrinによるNF-κB活性化の制御機構の解明

阐明 PYPAF1/Cryopyrin 激活 NF-κB 的控制机制

• 批准号: 16659081
• 负责人: 須田 貴司
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659081/
• 关键词: NF-κB; アポトーシス; PYNOD; PYPAF1; CARD12; caspase-1; IL-1β

PYPAF1/Cryopyrinは寒冷刺激で皮膚炎や関節炎など全身性に炎症を起こす遺伝性疾患FCASの原因遺伝子である。また、アダプター分子ASCを介して、NF-κB活性化およびcaspase-1依存性IL-1β活性化を誘導する分子である。我々はPYPAF1によるNF-κBの活性化を阻害する分子IPN-2を見いだし、その機能を検討した。IPN-2は構造的特徴からPYNODと改名した。PYNODはPYPAF1やCARD12をASCと共発現させた場合やASCを過剰発現させた場合に誘導されるNF-κBの活性化を阻害したが、MEKK1やMyD88の発現やTNFα刺激によるNF-κBの活性化は阻害しなかった。また、PYNODはASCの過剰発現によるアポトーシスも抑制したが、BidやFasの発現によるアポトーシスは抑制しなかった。このことからPYNODはASCを介したNF-κB活性化やアポトーシスを選択的に阻害する分子であることが示唆された。一方、PYNODはPYPAF1とASCを介したcaspase-1依存性のIL-1β分泌を阻害した。さらに、caspase-1の過剰発現によるIL-1βの活性型への転換と分泌も阻害したことから、PYNODはcaspase-1によるIL-1βの切断(による活性化)を阻害するものと考えられる。PYNODの蛋白間相互作用を検討したところ、PYNOD自身、ASC, caspase-1, IL-1βと結合し、RIP、TRADD、IKKγ、Bidとは結合しなかった。以上の結果から、PYNODのPYPAF1に対する阻害作用は、ASCやcaspase-1の活性を阻害することにより発揮されることが示唆された。

PYPAF1/Cryopyrin is the cause of dermatitis, arthritis, systemic inflammation, and FCAS. The molecules involved in ASC, NF-κB activation and caspase-1-dependent IL-1β activation We have investigated the molecular mechanism and function of IPN-2, which blocks the activation of NF-κB in PYPAF1. IPN-2 is a structural feature of IPN-2. PYNOD inhibits the activation of NF-κ B when PYPAF1 and CARD12 are detected and when ASC is detected, MEKK1 and MyD88 are detected and TNFα is stimulated. PYNOD is the only one who can control the occurrence of ASC. This is the first time I've ever seen a molecule that's been activated by NF-κB PYNOD and PYPAF1 inhibit caspase-1 dependent IL-1β secretion. In addition, caspase-1 activation and secretion of IL-1β are inhibited by the activation and secretion of IL-1β, and the inactivation of IL-1β by PYNOD caspase-1 is inhibited. PYNOD protein-protein interactions are discussed, PYNOD itself, ASC, caspase-1, IL-1β binding, RIP, TRADD, IKKγ, Bid binding The above results indicate that PYNOD and PYPAF1 inhibit the activity of ASC and caspase-1.

项目成果

Involvement of IL-17 in Fas ligand-induced inflammation

• DOI: 10.1093/intimm/dxh111
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Umemura, M;Kawabe, T;Suda, T
• 通讯作者: Suda, T

ASC-mediated NF-κB activation leading to IL-8 production requires caspase-8 and is inhibited by CLARP.

ASC 介导的 NF-κB 激活导致 IL-8 产生，需要 caspase-8，并被 CLARP 抑制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. 280(In press)
• 作者: Hasegawa;M.
• 通讯作者: M.

Fas ligand induces cell-autonomous NE-κB activation and IL-8 production by a mechanism distinct from that of TNF-α

Fas 配体通过与 TNF-α 不同的机制诱导细胞自主 NE-κB 激活和 IL-8 产生

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Biol.Chem. 279
• 作者: Imamura;R. et al.
• 通讯作者: R. et al.

Different procarcinogenic potentials of lymphocyte subsets in a transgenic mouse model of chronic hepatitis B

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-03-3817
• 发表时间: 2004-05-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Nakamoto, Y;Suda, T;Kaneko, S
• 通讯作者: Kaneko, S

PYNOD, a novel Apaf-1/CED4-like protein is an inhibitor of ASC and caspase-1

• DOI: 10.1093/intimm/dxh081
• 发表时间: 2004-06-01
• 期刊: INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Wang, YT;Hasegawa, M;Suda, T
• 通讯作者: Suda, T