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ASC依存性AP-1活性化機構の解明とASCのがん分子標的としての可能性の検討

阐明ASC依赖性AP-1激活机制并研究ASC作为癌症分子靶点的可能性

基本信息

批准号：
18013022
负责人：
須田貴司
金额：
$ 7.87万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ASCはCARD12等と結合してアポトーシスと炎症のシグナルを伝達する細胞質アダプター蛋白である。我々は、CARD12とmuramy1 dipeptide(MDP)刺激で活性化するNod2の融合蛋白(C12N2)を用い、MDPでASCを特異的に活性化する実験系を開発し、ASCはがん細胞にアポトーシスとIL-8産生を誘導すること、後者の応答にNF-KBとAP-1の活性化が寄与していることを示してきた。昨年度はAP-1活性化の分子機構を解明し、ヒト胃癌細胞株NUGC4にC12N2とASCを安定導入した細胞株(NUC12N2)の腫瘍をヌードマウスに形成させ、MDPを投与すると腫瘍が完全に退縮することを示した。,本年度は、以下の点を明らかにした。1)ASCの活性化により転写因子 STAT1,ISGF3,STAT3,NFATの内STAT3のみが活性化されること、STAT3の活性化はAP-1とNF-kBに依存した2次的な応答であることを示した。2)DNAマイクロアレー解析でASCの活性化により誘導される遺伝子を網羅的に解析し、転写関連(24%)、炎症関連(21%)、細胞死関連(16%)を含む75種類の遺伝子が有意に誘導されることを示した。3)NUC12N2またはNUGC4の腫瘍を形成させたヌードマウスにMDPを投与し、24時間後の腫瘍組織のアポトーシス細胞をTUNEL法で染色したところ、NUC12N2腫瘍組織でのみ、著しいアポトーシスが検出された。また、NUC12N2にNUGC4を5%以上混入させた場合には、MDP投与で腫瘍が拒絶されなかったことから、このがん治療モデルにおける腫瘍退縮はがん細胞のアポトーシスによるもので、炎症反応による周囲のがん細胞の巻き込み排除はほとんど寄与していないことが示された。

ASC has CARD12 and other proteins that bind to the cytoplasm of inflammatory cells. The activation of Nod-2 fusion protein (C12N2) by CARD12 and muramy-1 peptide (MDP) stimulation and the activation of ASC specific to MDP were investigated. The activation of NF-KB and AP-1 in ASC cells was induced by IL-8 production. The molecular mechanism of AP-1 activation was elucidated yesterday, and the tumor formation and complete regression of MDP in gastric cancer cell line NUGC4, C12N2 and ASC were demonstrated. This year, the following points are clear. 1) Activation of ASC is dependent on STAT1,ISGF3,STAT3,NFAT and STAT3 activation is dependent on AP-1 and NF-kB activation. 2)DNA analysis of ASC activation, induction, and gene pool analysis, gene association (24%), inflammation association (21%), cell death association (16%), including 75 types of gene intentionally induced. 3) NUC12N2 and NUGC4 tumor tissue were stained by TUNEL method 24 hours after MDP was injected. When NUGC4 is mixed with more than 5% of NUC12N2, MDP is administered to the tumor and the tumor is rejected. The tumor is retracted and the cell is lost. The inflammatory reaction is reversed. The cell is removed and the tumor is rejected.

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Disease-associated mutations in CIAS1 indnce cathepsin B-dependent rapid cell…

CIAS1 介导组织蛋白酶 B 依赖性快速细胞中的疾病相关突变……

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Blood 109
影响因子：
0
作者：
小迫英尊;ら;長谷川瑞穂;松本則彦;梅村正幸;藤澤章弘
通讯作者：
藤澤章弘

General nature of the STAT3-activated anti-inflammatory response

DOI：
10.4049/jimmunol.177.11.7880
发表时间：
2006-12-01
期刊：
JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子：
4.4
作者：
El Kasmi, Karim C.;Holst, Jeff;Murray, Peter J.
通讯作者：
Murray, Peter J.

Activation of ASC induces tumor regression

ASC 激活诱导肿瘤消退

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
小迫英尊;ら;長谷川瑞穂;松本則彦;梅村正幸;藤澤章弘;須田貴司;Hasegawa Mizuho;Matsumoto Norihiko;Fujisawa Akihiro;Umemura Masayuki;Kinoshita Takeshi;El Kasmi Karim C.;須田貴司;木下健;今村龍;須田貴司;須田貴司
通讯作者：
須田貴司

Mechanism of ASC-mediated apoptosis: Bid-dependent apoptosis in…

ASC 介导的细胞凋亡机制：Bid 依赖性细胞凋亡……