Fasリガンドの炎症誘導作用の分子機構の解析

Fas配体炎症诱导作用的分子机制分析

• 批准号: 11140224
• 负责人: 須田 貴司
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140224/
• 关键词: 腫瘍拒絶; Fasリガンド; アポトーシス; IL-1β; カスパーゼ; セリンプロテアーゼ; 炎症; 好中球

我々は昨年度の公募研究でFasリガンド導入したがん細胞を同系マウスの腹腔に移植すると、著名な好中球の浸潤を誘導すること、Fasリガンドは炎症細胞(主に好中球)にアポトーシス誘導すると同時に、IL-1βの活性化と放出を引き起こし、in vivoではこのIL-1βが炎症を増強しているらしいことを示した。さらに、Fasリガンド刺激により不活性化型のIL-1βが活性型に転換される際に、よく知られるIL-1β converting enzym (ICE)は必要でないことが示された。そこで本研究では、まず、FasリガンドによりIL-1βが活性化される際に働く蛋白分解酵素を同定するため、種々の阻害剤を用いてその特性を検討した。その結果、FasリガンドによるIL-1βの活性化にはカスペース以外にキモトリプシン様のセリンプロテアーゼが関与していると考えられ、異なるグループに属する蛋白分解酵素のカスケード反応の結果、IL-1βの転換が起こることが示唆された。一方、Fasリガンドには膜型と、それがメタロプロテアーゼによって分解されて生じる可溶型が存在するが、Fasリガンドの延症誘導活性、腫瘍拒絶促進活性にはどちらの型のFasリガンドが働いているかを検討した。その結果、これらの活性には主に膜型が働いていることが明らかになった。in vitroの実験から示唆されているような可溶型Fasリガンドの好中球に対する直接的な走化因子活性は、in vivoでは検出されなかった。

In our last year's public offering study, we found that Fas protein was introduced into syngeneic cells, transplanted into the abdominal cavity, induced infiltration of well-known cytokines, induced activation of IL-1 beta in inflammatory cells, and increased IL-1 beta inflammation in vivo. When Fas is stimulated, IL-1β is inactivated and IL-1β is activated, and IL-1β converting enzyme (ICE) is required. In this study, we investigated the properties of IL-1β, Fas, and IL-1β inhibitors in the context of their activation. The results showed that IL-1β activation was related to Fas protein expression, IL-1β activation, IL-1 β activation, IL-1 β activation and IL-1β activation. The soluble form of Fas protein has been found to be active in both membrane-type and tumor-resistant activities. The result is that the membrane is not active. In vitro, soluble Fas, in vivo and in vivo, are directly related to the activity of the chemical factor.

项目成果

Kuwano, K., et al.: "Essential roles of the Fas-Fas ligand pathway in the development of pulmonary fibrosis."J.Clin.Invest.. 104. 13-19 (1999)

Kuwano, K., 等人：“Fas-Fas 配体途径在肺纤维化发展中的重要作用。”J.Clin.Invest.. 104. 13-19 (1999)

須田貴司: "免疫とアポトーシス"遺伝子医学. 3. 101-108 (1999)

Takashi Suda：“免疫与细胞凋亡”遗传医学。3. 101-108 (1999)

Saito, I. et al.: "Fas ligand-mediated exocrinopathy resembling Sjogren's syndrome in mice transgenic for IL-10"J. Immunol.. 162. 2488-2494 (1999)

Saito, I. 等人：“IL-10 转基因小鼠中 Fas 配体介导的外分泌病类似于干燥综合征”J.

Miwa, K., et al.: "Therapeutic effect of an anti-Fas ligand mAb on lethal graft-versus-host disease."Int.Immunol. 11. 925-931 (1999)

Miwa, K. 等人：“抗 Fas 配体单克隆抗体对致死性移植物抗宿主病的治疗作用。”Int.Immunol。

須田貴司: "Fasリガンドによるアポトーシスと炎症の分子機構"蛋白質核酸酵素. 44. 1477-1486 (1999)

Takashi Suda：“Fas 配体诱导细胞凋亡和炎症的分子机制”蛋白质核酸酶 44. 1477-1486 (1999)