腫瘍抑制因子p53活性化によるインスリン抵抗性発症の新しい分子機構の解明

阐明肿瘤抑制因子 p53 激活导致胰岛素抵抗的新分子机制

• 批准号: 16659237
• 负责人: 山田 信博
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659237/
• 关键词: インスリン抵抗性; 肥満; p53; 脂肪細胞; 腫瘍抑制因子; ストレス応答

肥満は先進国における主要な健康課題であり、その対策が望まれている。脂肪肝についても肥満との関連やインスリン抵抗性との関連から、その分子基盤が探索されている。DNAチップによりObマウスなどの肥満脂肪組織において腫瘍抑制因子であるp53の発現が亢進していることを見い出し、さらにp53がsterol regulatory element-binding Protein-1 (SREBP-1)や脂肪合成系諸酵素の抑制に関与していることをp53欠損マウスを用いて明らかにした。すなわち、p53が脂肪細胞における脂肪蓄積の抑制機構として重要な役割を果たしていることを見出した。p53が肥満時に脂肪細胞で活性化を受ける機序については現段階では不明であるが、p53はDNA障害以外にも低酸素や熱ショックなど幅広いストレスにより誘導されることが知られていることから考えると、肥満も広い意味で脂肪細胞にとってのストレスであり、インスリン抵抗性は一種のストレス応答であると見ることが可能かもしれない。このように、我々は、肥満に伴うインスリン抵抗性の病態は、おそらく脂肪細胞でのネガティブフィードバック機構の発動に端を発する生理/病理現象であろうという仮説を立て、検証を続けている。p53経路もその機序のひとつと位置付けて、インスリン抵抗性とp53の活性化について、検討を加えてきた。今回、2つの動物モデルを用いることにより、p53がp21発現亢進を介して脂肪肝の発症機序に関与していることを見出した。脂肪肝のモデルとして肥満を伴うObマウスおよび肥満を伴わないSREBP-1過剰発現マウスを用い、これらのモデル動物の脂肪肝においてp53発現が誘導されていることを明らかにし、p53が脂肪肝の病態において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

The main health issues facing the advanced countries are: Fatty liver disease, fatty tissue, resistance, molecular basis, etc. The expression of p53 and sterol regulatory element-binding Protein-1 (SREBP-1) are related to the inhibition of liposynthetic enzymes. The mechanism of fat accumulation inhibition in adipocytes and p53 cells is important to the development of fat accumulation. p53 is a gene that regulates the activation of adipocytes in fat cells. p53 is a gene that regulates the activation of adipocytes. p53 is a gene that regulates the activation of adipocytes. p53 is a gene that regulates the activation of adipocytes. p53 is a gene that regulates the activation of adipocytes. The physiological/pathological phenomenon of fat cell development, fat cell development, fat cell resistance, fat cell development, fat cell development, fat cell development, The mechanism of p53 circuit is to change the position, change the resistance and change the activation of p53. In the present study, the relationship between p53 and p21 hyperactivity and fatty liver development was revealed. Fatty liver disease is associated with fatty liver disease, and fatty liver disease is associated with fatty liver disease. The expression of p53 in fatty liver disease is induced by fatty liver disease.

项目成果

Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor

• DOI: 10.1128/mcb.25.20.8938-8947.2005
• 发表时间: 2005-10-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Inoue, N;Shimano, H;Yamada, N
• 通讯作者: Yamada, N

Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide

• DOI: 10.1074/jbc.m313088200
• 发表时间: 2004-07-23
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Tamura, Y;Osuga, J;Ishibashi, S
• 通讯作者: Ishibashi, S

P53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease

• DOI: 10.1074/jbc.m400884200
• 发表时间: 2004-05-14
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yahagi, N;Shimano, H;Yamada, N
• 通讯作者: Yamada, N

Sterol regulatory element-binding proteins activate insulin gene promoter directly and indirectly through synergy with BETA2/E47

• DOI: 10.1074/jbc.m506718200
• 发表时间: 2005-10-14
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Amemiya-Kudo, M;Oka, J;Shimano, H
• 通讯作者: Shimano, H

Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lepob/ob mice

• DOI: 10.1074/jbc.m310985200
• 发表时间: 2004-04-09
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Sekiya, M;Osuga, JI;Ishibashi, S
• 通讯作者: Ishibashi, S