細胞応答シグナルを利用する新放射線療法の開発

利用细胞反应信号开发新的放射疗法

• 批准号: 16659325
• 负责人: 鈴木 紀夫
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659325/
• 关键词: 放射線療法; 細胞応答シグナル; p53; JNK; SAPK; 細胞死; DNA-PK; MOLT-4細胞; U937細胞; 放射線誘発細胞死; シグナル伝達; p41タンパク; c-myc

放射線治療では、正常組織障害が投与できる腫瘍線量の限界を決める。腫瘍・組織としての放射線感受性は細胞固有の感受性のみならず、生理的因子(PO2、血流、増殖と分化、細胞死に関与する各種因子)、宿主との関係などを総合的に考慮する必要がある。あまりにも多くの未知因子、未解決の問題があり、細胞固有の感受性に関与する未知因子を分子レベルで同定、解明する事が先決と考えた。これまで、"MOLT4細胞はなぜ放射線高感受性か"培養細胞の実験系で解明を行い、p53経路とは別にSAPK/JNKの経路が重要な働きをしていることを示してきた。MOLT4の放射線誘発アポトーシス様細胞死にはJNKの活性化に続きc-Mycの減少を伴うことを見出した。線量・時間依存的に転写因子c-mycのmRNA、タンパク量が減少し、c-myc antisense oligonucleotidesやsiRNA導入、c-Myc阻害peptides処理で、細胞死が誘導された。腫瘍細胞ではp53が変異したり欠落していることが多い。p53特異的経路を利用して、野生型の正常組織を特異的に保護しながら、一方、正常なp53機能なしに働くSAPK/JNK経路を活性化することで腫瘍細胞を殺傷するという選択的な方法を開発できる可能性が考えられた。候補薬剤として、Vanadateがp53 wild MOLT4細胞を防護し、p53 nullのU937細胞死を増感することを見出した。p53経路特異的防護メカニズムの解明を行い、条件決めの基礎研究を行った。これらの現象が培養腫瘍細胞のみならずin vivo(scidマウス腫瘍系)でも起こることを確認した。DNA-PK欠損、p53欠損マウスと各野性系をもちいて放射線致死・治療効果におけるこれらシグナル系の役割解明のため各臓器死と分割照射修復能の解析を行った。以上の結果から、JNK経路を修飾して変異型又p53nullの腫瘍細胞を選択的に増感しながら野性型p53特異的に正常組織を防護できる可能性が示された。

放疗决定了正常组织障碍可以治疗的肿瘤剂量的限制。作为肿瘤或组织的放射敏感性不仅应考虑细胞的内在灵敏度，还应考虑生理因素（PO2，血流，涉及增殖和分化的各种因素，细胞死亡）以及与宿主的关系。有许多未知因素和未解决的问题，我们认为将是第一个识别和阐明在分子水平上涉及细胞特异性敏感性的未知因素的因素。到目前为止，我们已经阐明了培养细胞中实验系统中的“为什么Molt4细胞对辐射高度敏感”，表明SAPK/JNK途径起着重要作用，与p53途径分开。我们发现，辐射诱导的Molt4的凋亡样细胞死亡伴随着激活JNK后C-MYC的降低。转录因子C-MYC的mRNA和蛋白质的量以剂量时间依赖性的方式降低，并且通过C-MYC反义寡核苷酸，siRNA转移和C-MYC抑制肽治疗诱导细胞死亡。 p53在肿瘤细胞中经常突变或缺失。可以想象，可以开发一种使用p53特异性途径来特异性保护野生型正常组织的选择性方法，同时还通过激活没有正常p53功能的SAPK/JNK途径来杀死肿瘤细胞。作为候选剂，我们发现钒酸盐保护p53野生Molt4细胞并使p53 null U937细胞死亡敏感。我们研究了p53途径特异性保护机制，并进行了基础研究以确定条件。已经证实，这些现象不仅发生在培养的肿瘤细胞中，而且还存在于体内（SCID小鼠肿瘤系统）。为了阐明这些信号系统在使用DNA-PK缺陷型和p53缺陷型小鼠中的辐射致死性和治疗效果中的作用，我们分析了修复每个器官死亡和分离辐射的能力。以上结果表明，可以修改JNK途径以选择性地敏化突变体或p53-null肿瘤细胞，并以野生型p53型方式保护正常组织。

项目成果

Prognostic significance of Ku70 protein expression in patients with advanced colorectal cancer.

• 发表时间: 2005-07
• 期刊: Hepato-gastroenterology
• 作者: Y. Komuro;Toshiaki Watanabe;Y. Hosoi;Y. Matsumoto;K. Nakagawa;N. Suzuki;H. Nagawa

Up-regulation of DNA-dependent protein kinase activity and Sp1 in

DNA 依赖性蛋白激酶活性和 Sp1 的上调

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int.J.Oncol. 25
• 作者: Hosoi;Y.;Suzuki N.et al.
• 通讯作者: Suzuki N.et al.

Suramin Sensitizes Cells to Ionizing Radiation by Inactivating DNA-Dependent Protein Kinase.

苏拉明通过灭活 DNA 依赖性蛋白激酶来使细胞对电离辐射敏感。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Radiat.Res. 162
• 作者: Hosoi;Y.;Suzuki N.et al.
• 通讯作者: Suzuki N.et al.

Radiosensitization by hyperthermia in chicken B lymphocyte cell line

热疗对鸡 B 淋巴细胞系的放射增敏作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: Radiat.Res 162
• 作者: Yin;H.-L.;Suzuki;N.;et al.
• 通讯作者: et al.