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細胞応答シグナルを利用する新放射線療法の開発

利用细胞反应信号开发新的放射疗法

基本信息

批准号：
16659325
负责人：
鈴木紀夫
金额：
$ 1.98万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

放射線治療では、正常組織障害が投与できる腫瘍線量の限界を決める。腫瘍・組織としての放射線感受性は細胞固有の感受性のみならず、生理的因子(PO2、血流、増殖と分化、細胞死に関与する各種因子)、宿主との関係などを総合的に考慮する必要がある。あまりにも多くの未知因子、未解決の問題があり、細胞固有の感受性に関与する未知因子を分子レベルで同定、解明する事が先決と考えた。これまで、"MOLT4細胞はなぜ放射線高感受性か"培養細胞の実験系で解明を行い、p53経路とは別にSAPK/JNKの経路が重要な働きをしていることを示してきた。MOLT4の放射線誘発アポトーシス様細胞死にはJNKの活性化に続きc-Mycの減少を伴うことを見出した。線量・時間依存的に転写因子c-mycのmRNA、タンパク量が減少し、c-myc antisense oligonucleotidesやsiRNA導入、c-Myc阻害peptides処理で、細胞死が誘導された。腫瘍細胞ではp53が変異したり欠落していることが多い。p53特異的経路を利用して、野生型の正常組織を特異的に保護しながら、一方、正常なp53機能なしに働くSAPK/JNK経路を活性化することで腫瘍細胞を殺傷するという選択的な方法を開発できる可能性が考えられた。候補薬剤として、Vanadateがp53 wild MOLT4細胞を防護し、p53 nullのU937細胞死を増感することを見出した。p53経路特異的防護メカニズムの解明を行い、条件決めの基礎研究を行った。これらの現象が培養腫瘍細胞のみならずin vivo(scidマウス腫瘍系)でも起こることを確認した。DNA-PK欠損、p53欠損マウスと各野性系をもちいて放射線致死・治療効果におけるこれらシグナル系の役割解明のため各臓器死と分割照射修復能の解析を行った。以上の結果から、JNK経路を修飾して変異型又p53nullの腫瘍細胞を選択的に増感しながら野性型p53特異的に正常組織を防護できる可能性が示された。

Radiation therapy is effective in treating tumors and normal tissue damage. It is necessary to consider the radiation sensitivity of tumor tissue, the inherent sensitivity of cells, physiological factors (PO2, blood flow, proliferation, differentiation, cell death and other factors), host and relationship. There are many unknown factors, unsolved problems, inherent sensitivity of cells, unknown factors, molecular identification, and problems. "MOLT4 cells are highly sensitive to radiation," he said."The p53 pathway is important for understanding cell culture systems and distinguishing SAPK/JNK pathways." MOLT4 radiation-induced apoptosis of cells, JNK activation, c-Myc reduction, and so on. Line quantity and time-dependent gene expression factor c-myc mRNA and protein quantity decrease, c-myc antisense oligonucleotides and siRNA introduction, c-Myc inhibitor peptides treatment, cell death induction. The tumor cells are different from p53. p53-specific pathway utilization, wild-type and normal tissue-specific protection, side, normal p53 function, activation of SAPK/JNK pathway, and selection of methods to kill tumor cells The candidate, Vanadate, p53 wild MOLT4 cells, p53 null and U937 cells are protected. p53 Path-specific protection measures, condition determination and basic research. This phenomenon is identified in vivo(scid). DNA-PK deficiency, p53 deficiency, and analysis of radiation lethal and therapeutic effects in various wild systems. The above results indicate that JNK pathway modification and p53null tumor cell selection may increase sensitivity and protection to wild-type p53-specific normal tissues.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Retardation of removal of radiation-induced apoptotic cells in developing neural tubes in macrophage galactose-type C-type lectin-1-deficient mouse embryos

DOI：
10.1093/glycob/cwj028
发表时间：
2005-12-01
期刊：
GLYCOBIOLOGY
影响因子：
4.3
作者：
Yuita, H;Tsuiji, M;Irimura, T
通讯作者：
Irimura, T

Sodium orthovanadate suppresses DNA damage-induced caspase activation and apoptosis by inactivating p53

DOI：
10.1038/sj.cdd.4401768
发表时间：
2006-03-01
期刊：
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
影响因子：
12.4
作者：
Morita, A;Zhu, J;Hosoi, Y
通讯作者：
Hosoi, Y

Prognostic significance of Ku70 protein expression in patients with advanced colorectal cancer.

DOI：
发表时间：
2005-07
期刊：
Hepato-gastroenterology
影响因子：
0
作者：
Y. Komuro;Toshiaki Watanabe;Y. Hosoi;Y. Matsumoto;K. Nakagawa;N. Suzuki;H. Nagawa
通讯作者：
Y. Komuro;Toshiaki Watanabe;Y. Hosoi;Y. Matsumoto;K. Nakagawa;N. Suzuki;H. Nagawa

Potentiality of DNA-dependent protein kinase to phosphorylate Ser46 of human p53