自然突然変異の原因としてのヌクレオチド除去修復の修復DNA合成エラー

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研究代表者らの最近の研究から、ヌクレオチド除去修復能を欠損した大腸菌株では自然突然変異の発生頻度が顕著に低下することが明らかになった。この誰もが予期しなかった発見から、細胞内で無傷の染色体DNAあるいは未知の自然DNA損傷にヌクレオチド除去修復(NER)が作用する際に生じる修復DNA合成エラーが自然突然変異の重要な発生原因である可能性が浮かび上がってきた。修復DNA合成を行うDNAポリメラーゼIの校正機能欠損変異株でも自然突然変異頻度が大きく上昇すること、その上昇した変異頻度はNER欠損変異により抑制されることなどから、このモデルの妥当性はほぼ間違いないことと考えられる。このモデルの正否を最終的に確定し、NERに依存する自然突然変異の発生機構を解明することを目的として、NERに関与する遺伝子の過剰発現を利用して細胞内でのNER活性を上昇させた場合に自然突然変異頻度が上昇するかどうかを検討した。その結果、UvrAおよびUvrBタンパク質を過剰発現させた場合には10倍程度、さらにUvrCタンパク質も発現させた場合には数百倍の自然突然変異頻度の上昇を観察した。この結果、NERがDNA損傷が存在しないときにもDNA修復反応を引き起こし、その修復合成の過程で突然変異が誘発されることが強く示唆された。