環境因子に対する体内時計の適応機構に関する研究

点击翻译按钮获取中文摘要

体内時計の破綻は、睡眠障害、摂食障害、自律神経障害、躁鬱病のみならず、種々の代謝障害を引き起こし、メタボリックシンドロームの発症に影響を及ぼすことが示唆されている。体内時計を制御する時計遺伝子を発生工学的に破壊したマウスでは、過食・肥満が発症する。体内時計の同調因子(Zeitgeber)である光を感知するメラノプシン陽性光感受性網膜神経節細胞にはコレシストキニン(CCK)の受容体であるCCK-ARが存在し、CCK-ARが体内時計に関与することが示唆されている。従来、CCKは胆嚢収縮作用や膵外分泌作用を有する消化管ホルモンとして発見されが、現在では、摂食、行動、記憶などにも関与する神経ペプチドであることが明らかとなっている。また、CCK-ARには一塩基置換を起こした遺伝子多型(SNP)が存在し、CCK-ARのSNPが肥満と関係することが報告されている。OLETFラットは、2型糖尿病、高脂血症と日本人に特徴的な内臓脂肪蓄積型肥満を合併して発症し、日本人のメタボリックシンドロームを解析するには最適の実験モデルである。このOLETFラットは、上述のCCK-AR遺伝子が自然発症的に欠損していることから、私達は、CCK-AR遺伝子欠損によって体内時計が正常に機能しないため、OLETFラットがメタボリックシンドロームを発症すると推論した。そこで本研究では、OLETFラットのメタボリックシンドロームの発症と、視交叉上核(SCN)における時計遺伝子の発現を解析した。