分子遺伝学的アプローチによる肝CD1d遺伝子発現調節機構の解明

利用分子遗传学方法阐明肝 CD1d 基因表达的调控机制

• 批准号: 17659379
• 负责人: 藤井 聡
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659379/
• 关键词: CD1d; 遺伝子発現調節; 連鎖解析; 肝移植; 分子遺伝学

動脈硬化は炎症性疾患であると認識されている。CD4陽性ヘルパーT(Th)細胞に関する報告は多く、Th1細胞は動脈硬化促進に、Th2細胞は動脈硬化抑制に寄与するといわれている。ナチュラルキラーT(NKT)細胞はT細胞とNK細胞両者の表面マーカーを有するユニークな細胞集団である。NKT細胞は、(1)Vα14Jα18などのinvariantなT細胞受容体(TCR)を介し、抗原提示細胞に発現される主要組織適合抗原複合体(MHC)クラスI分子類似のCD1d分子により提示される脂質を認識すること、(2)活性化状態で強力なIFN-γ・IL-4の産生能を示すこと、(3)恒常的にFasリガンドを発現していること、さらには(4)脂質代謝の中枢である肝臓に多く分布している、などの特徴をもつことから、動脈硬化の進展過程にNKT細胞が関与する可能性が指摘された。我々は既にC57BL/6(WT)マウスと、WTと同一の遺伝的背景でNKT細胞を欠くCD1d欠損(CD1d^<-/->)マウスにコレステロール含有量の高い動脈硬化食を与え、NKT細胞欠損の動脈硬化への影響を解析した。また、NKT細胞のリガンドとして知られるα-ガラクトシルセラミド(α-GalCer)をapoE^<-/->マウスに投与することで、NKT細胞の活性化による動脈硬化への影響を解析した。そしてNKT細胞が動脈硬化促進性に寄与する結果を得た。今年度はNKT細胞を標的とした治療法開発のため狭心症患者で末梢血NKT細胞レベルを検討した。狭心症患者ではNKT細胞レベルは低下しており、低下はNKT細胞活性化により受容体の発現が低下しているためと考えられた。安定型狭心症と不安定型狭心症では差はなく、NKT細胞は動脈硬化全般に広く関与することが示された。また、代表的サイトカインIL1、IL6の肝細胞における線溶系抑制因子PAI-1の発現に及ぼす影響を評価した。培養肝細胞でIL-1とIL-6は相加的にPAI-1産生を増加させsiRNAを用いた実験などにより転写因子C/EBPに作用することを明らかにした。今後サイトカインがPAI-1産生を介して実際の血管障害に及ぼす影響を評価していく。

Arteriosclerosis is an inflammatory disease. CD4-positive T(Th) cells are associated with multiple reports, Th1 cells with atherosclerosis promotion, and Th2 cells with atherosclerosis inhibition. T(NKT) cells and NK cells are the most common cells in the world. NKT cells are: (1)Vα14Jα18-mediated invariant T cell receptor (TCR), antigen indicating cell development of major tissue-adapted antigen complex (MHC), CD1d molecules similar to Fas I,(2) lipid recognition,(2) activation, potent IFN-γ IL-4 production,(3) constant Fas development, and (4) immune response.(4) The possibility of NKT cell involvement in the progression of atherosclerosis is also pointed out. We analyzed the effects of C57BL/6(WT) on atherosclerosis and NKT cell depletion in the same background. To analyze the effect of atherosclerosis on the activation of NKT cells, we found that α-GalCer is an apoE gene. NKT cells promote atherosclerosis, and the results are obtained. This year, NKT cell targeting therapy was developed for patients with angina pectoris. NKT cell activation in patients with angina pectoris is lower than that in patients with angina pectoris The difference between stable angina and unstable angina is that NKT cells are related to atherosclerosis. To evaluate the expression and effect of PAI-1 on liver cells, which is a representative of IL-1 and IL-6. IL-1 and IL-6 increase PAI-1 production in cultured hepatocytes, and siRNA is used to inhibit the expression of factor C/EBP. In the future, the role of PAI-1 in the development of vascular disease and its impact on the immune system will be evaluated.

项目成果

Hepatocyte growth factor regulates E box-dependent plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression in HepG2 liver cells

• DOI: 10.1161/01.atv.0000240318.61359.e3
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
• 影响因子: 8.7
• 作者: Imagawa, Shogo;Fujii, Satoshi;Sobel, Burton E.
• 通讯作者: Sobel, Burton E.

Negative feedback regulation of T helper type 1 (Th1)/Th2 cytokine balance via dendritic cell and natural killer T cell interactions.

• DOI: 10.1182/blood-2004-12-4738
• 发表时间: 2005-09
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: K. Minami;Y. Yanagawa;K. Iwabuchi;N. Shinohara;T. Harabayashi;K. Nonomura;K. Onoé

Interleukin (IL)-1 and IL-6 induce hepatocyte plasminogen activator inhibitor-1 expression through independent signaling pathways converging on C/EBP δ., EuPub ahead

白细胞介素 (IL)-1 和 IL-6 通过汇聚于 C/EBP δ 的独立信号通路诱导肝细胞纤溶酶原激活剂抑制剂-1 表达。，EuPub 提前

• 发表时间: 2007
• 期刊: Am J Physiol
• 作者: Dong J;Fujii S;et al.
• 通讯作者: et al.

Cut-off values of fasting plasma glucose for detecting impaired glucose tolerance in Japanese population-Relation between fasting and 2-h plasma glucose.

用于检测日本人群糖耐量受损的空腹血糖临界值——空腹与 2 小时血糖之间的关系。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Nutr Metab Cardiovasc Dis (In press)
• 作者: Satoh H;Fujii S;et al.
• 通讯作者: et al.

血栓性疾患発症における血管内皮の線溶調節の重要性と楽物による調節分子心血管病

血管内皮纤溶调节在血栓性疾病发生发展中的重要性及心血管疾病的调节分子

• 发表时间: 2005
• 作者: Dong J;Fujii et al.;Yamada S et al.;Masunaga T et al.;Minami K et al.;Haga S et al.;藤井 聡;藤井 聡
• 通讯作者: 藤井 聡