小児におけるがん化学療法の至適個別化に関する研究

儿童癌症化疗最佳个体化研究

基本信息

批准号：
18659037
负责人：
北田光一
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では,昨年度103名の小児白血病患者のPKデータより非線形混合効果モデル(NONMEM)を用いて算出した母集団薬物動態(PPK)パラメータの有用性を評価するために,多施設共同自主臨床試験であるMLL03において,新たにエントリーされた29名の小児患者に適用した。その結果,新たに評価した患者においても,血中濃度実測値と求めたPPKパラメータを用いて算出した予測濃度の相関は良好であった(r=0.777)。本PPKパラメータをPEDAに組み込み,採血ポイント数を現行試験投与の6点から3点,2点,あるいは1点と減じた場合の採血ポイントは,新たに評価した29個体においてブスルファン(BU)経口投与後,2hr&3hr&6hr(3点),2hr&6hr(2点),6hr(1点)となり,103名の小児患者より求めた採血ポイントとほぼ近いものであった。また,(ベイズ推定CL/F)/(実測CL/F)比の平均値±S.D.値は,0.927±0.115(1点)〜0.970±0.089(3点)であり,3点なら概ね満足しうる予測値が得られることから現行の採血点を半分以上削減できる可能性が示唆された。一方,新生児ではBUの主代謝酵素である可能性が考えられるπクラスのグルタチオンS-転移酵素(GST,以下GSTP1)のうち,日本人でもっとも高いアレル頻度(15%)で認められるアミノ酸置換を伴う多型I1O5VのBU代謝酵素活性に及ぼす影響を明らかにするため,野生型のGSTP1,GSTP1(I105V)および陽性対照として成人におけるBUの主代謝酵素であるαクラスのGST(GSTA1)の野生型酵素をコードするcDNAをそれぞれクローニングし大腸菌に発現させた。精製酵素におけるCDNB代謝酵素活性はほぼ過去の文献値と一致しており,活性のある酵素タンパク質が得られたことを確認した。臨床血中濃度でのBUの代謝酵素活性を基質減少で測定し,比較したところ,GSTP1はGSTA1の69%の活性を示し,多型のGSTP1(I105V)は,野生型GSTP1の70%と低かった。以上の結果より,GSTA1とP1の発現量比ならびにGSTP1の多型の存在が新生児におけるBUの薬物動態の個体差に寄与する可能性が示唆された。

在这项研究中，为了评估使用非线性混合效应模型（NONMEM）从103位儿童白血病患者的PK数据中计算出的人群药代动力学（PPK）参数的实用性，我们去年将它们应用于29名新进入的儿童患者MLL03，MLL03，多中心临床临床试验。结果，即使在新评估的患者中，测得的实际血液浓度与使用确定的PPK参数计算的预测浓度之间的相关性也不错（r = 0.777）。 When the PPK parameters were incorporated into PEDA and the number of blood collection points was reduced from 6 points to 3, 2 points, or 1 point in the current study, the blood collection points were 2 hr, 3 hr, 6 hr (3 points), 2 hr, 6 hr (2 points), and 6 hr (1 point), in the 29 newly evaluated individuals after oral busulfan (BU), which was almost the same as the blood collection points determined by 103小儿患者。此外，平均±S.D. （估计的Cl/f）/（实际Cl/F）比的值为0.927±0.115（1点）至0.970±0.089（3分），如果3点为3点，则预测值通常会令人满意，这表明当前的血液收集点可以减少一半以上。另一方面，在π类S-转移酶（GST，以下称为GSTP1）中，它们可能是新生儿中Bu的主要代谢酶，多态性I1O5V与氨基酸替代的氨基酸替代品的作用是具有最高等位基因频率的最高等位基因（15％）的wild ecods inseme in CDNA，cdnna ersem in daesenear，cdnna insem en gerage（15％）ernecods insem，cdnna insem en cdnna insem en cdnna insem en cdnna inseps insement oseve（15％）。 GSTP1（I105V）和α级GST（GSTA1）是成人BU的主要代谢酶，并在大肠杆菌中克隆并表达。纯化酶中的CDNB代谢酶活性几乎与以前的文献值一致，并且已经确认获得了活性酶蛋白。 BU在临床血液浓度下的代谢酶活性通过底物还原测量，并比较GSTP1显示GSTA1的69％活性，而多态性GSTP1（I105V）的活性低至野生型GSTP1的70％。这些结果表明，GSTA1和P1的表达比以及GSTP1多态性的存在可能导致NEONANES BU药代动力学的个体差异。