小児における遺伝子情報を考慮した抗癌剤の個別投与設計

考虑儿童遗传信息的抗癌药物个体化给药设计

• 批准号: 15659033
• 负责人: 北田 光一
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659033/
• 关键词: ブスルファン; シクロフォスファミド; 血中濃度; 遺伝子多型; 小児

小児造血肝細胞移植の前処置で汎用されるブスルファン(BU)およびシクロフォスファミド(CP)の個別投与設計法の確立を目指し以下の検討を行った。1ヶ月から13才までの小児患者110名を対象に、前処置プロトコールによるBUの第1回目投与後に経時的に5点の採血を行い、患者固有のクリアランス(CL)を算出、予測平均血中濃度が治療域外になると予測された際には以後の投与量の調節を行った。また、この内53名の患者においては、プロトコールによる本投与開始約1週間前にBUを0.7mg/kgで単回試験投与し多回採血を行い、この事前情報に基づき算出された至適投与量でプロトコールによる本投与を開始した。このようにして得られた総数1690点の採血データを用い、非線形混合効果モデル(NONMEM)により小児における母集団薬物動態パラメータの算出を行い、CL=0.248L/hr/kg、Vd=1.05L/kg、Ka=2.18/hrを得た。個体間変動はそれぞれ37、28、77%、また、個体内・残差変動は28%であった。現在、年齢、肝機能等他の影響因子を考慮に入れた最終モデルの構築を目指し解析を継続中である。一方、CPに関しては、CPの代謝的活性化に関与しているCYP2B6の遺伝子多型についての検討を行った。CYP2B6の日本人に多くみられる多型はCYP2B6*4およびCYP2B6*6であることから、これらの多型酵素および野生型CYP2B6の発現系をバキュロウイルス-昆虫細胞系により構築した。CP4-水酸化酵素反応における反応速度論パラメータを算出したところ、CYP2B6*4では野生型と比較して大差はなかったが、CYP2B6*6においてはVmax/Km値が野生型に比べて約2.5倍高値を示した。したがって、本多型を有する患者においては、CPの作用が増強される可能性が示唆された。

The following is a discussion on the establishment of individual investment and design methods for the general use of pre-treatment for pediatric hematopoietic liver cell transplantation. 110 small children from January 13 to January 1999 were selected for the study, pre-treatment and post-treatment. The 5-point blood sampling and patient-specific serum concentration (CL) were calculated and predicted for the study. Among the 53 patients, BU 0.7 mg/kg was administered approximately one week before the start of the study and multiple blood samples were collected. The baseline information was calculated to determine the appropriate dose. The total number of 1690 points of blood sampling data was calculated using the nonlinear mixing method (NONMEM), CL=0.248L/hr/kg, Vd=1.05L/kg, Ka=2.18/hr. Inter-individual variation was 37, 28, 77%, intra-individual variation was 28%. Other influencing factors, such as age, liver function, etc., are considered in the final analysis. The study of CYP2B6 gene polymorphism was carried out on the basis of the activation of CP. CYP2B6 is a Japanese polytype enzyme and a wild-type CYP2B6 gene. CP4-hydroacidifying enzyme reaction rate is calculated from the theory of reaction rate, CYP2B6 *4 is about 2.5 times higher than wild type, CYP2B6 *6 is about 2.5 times higher than wild type. The possibility of increasing the role of CP in patients with this polytype is also indicated.