小児における遺伝子情報を考慮した抗癌剤の個別投与設計

考虑儿童遗传信息的抗癌药物个体化给药设计

基本信息

批准号：
15659033
负责人：
北田光一
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

小児造血肝細胞移植の前処置で汎用されるブスルファン(BU)およびシクロフォスファミド(CP)の個別投与設計法の確立を目指し以下の検討を行った。1ヶ月から13才までの小児患者110名を対象に、前処置プロトコールによるBUの第1回目投与後に経時的に5点の採血を行い、患者固有のクリアランス(CL)を算出、予測平均血中濃度が治療域外になると予測された際には以後の投与量の調節を行った。また、この内53名の患者においては、プロトコールによる本投与開始約1週間前にBUを0.7mg/kgで単回試験投与し多回採血を行い、この事前情報に基づき算出された至適投与量でプロトコールによる本投与を開始した。このようにして得られた総数1690点の採血データを用い、非線形混合効果モデル(NONMEM)により小児における母集団薬物動態パラメータの算出を行い、CL=0.248L/hr/kg、Vd=1.05L/kg、Ka=2.18/hrを得た。個体間変動はそれぞれ37、28、77%、また、個体内・残差変動は28%であった。現在、年齢、肝機能等他の影響因子を考慮に入れた最終モデルの構築を目指し解析を継続中である。一方、CPに関しては、CPの代謝的活性化に関与しているCYP2B6の遺伝子多型についての検討を行った。CYP2B6の日本人に多くみられる多型はCYP2B6*4およびCYP2B6*6であることから、これらの多型酵素および野生型CYP2B6の発現系をバキュロウイルス-昆虫細胞系により構築した。CP4-水酸化酵素反応における反応速度論パラメータを算出したところ、CYP2B6*4では野生型と比較して大差はなかったが、CYP2B6*6においてはVmax/Km値が野生型に比べて約2.5倍高値を示した。したがって、本多型を有する患者においては、CPの作用が増強される可能性が示唆された。

进行了以下研究，以建立用于布鲁芬（BU）和环磷酰胺（CP）的个别给药设计方法，这些方法通常用于小儿造血肝细胞移植预处理。在使用预处理方案第一次给BU进行BU后，随着时间的推移，将110名1个月和13岁之间的小儿患者在5点的时间内得到5点的血液样本，并计算出患者特异性清除率（CL），并在预测预测的平均血液浓度预计将不在治疗范围内时调整了随后的剂量。此外，这些患者中有53例以0.7 mg/kg的速度进行了单一的BU测试，约一周前一周，在协议开始时，收集了多个血液样本，并根据此先前信息计算出最佳剂量。使用以这种方式获得的1690个血液样本的总数，使用非线性混合效应模型（NONMEM）计算儿童的种群药代动力学参数，而CL = 0.248L/hr/kg，vd = 1.05L/kg，Ka = 2.18/hr。个体间差异分别为37％，28％和77％，个体内和残余变化为28％。目前，我们正在继续进行分析，以建立一个最终模型，以考虑其他影响因素，例如年龄和肝功能。另一方面，关于CP，我们研究了CYP2B6的遗传多态性，该多态性参与了CP的代谢激活。由于日本CYP2B6中常见的CYP2B6的多态性是CYP2B6*4和CYP2B6*6，因此使用Baculovirus-Insect细胞系构建了这些多态性酶和野生型CYP2B6的表达系统。当计算CP4-羟化酶反应的动力学参数时，与野生型相比，CYP2B6*4没有显着差异，但是CYP2B6*6中的VMAX/KM值比野生型高约2.5倍。因此，建议在多态性患者中可以增强CP的影响。