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エピジェネティスから捉えるSotos症候群の病態研究

表观遗传学视角下Sotos综合征的病理学研究

基本信息

批准号：
18659094
负责人：
松本直通
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659094/
关键词：
ソトス症候群エピジェネシス成長障害脳・神経

项目摘要

本研究の目的は、NSD1異常を示しSotos症候群の診断が確定している症例(NSD1を含む染色体微細欠失あるいはNSD1点変異症例)における11p15領域のインプリンティング異常の有無を確認することである。Sotos症候群の責任遺伝子異常が惹起する病態(過成長および精神発達遅滞)はこれまでにほとんど明らかにされていない。インプリンティングの異常が同定された場合、病態解明へ大きく進展することが可能である。臨床的にSotos症候群と診断され、NSD1を含む5q35領域の微細欠失症例及びNSD1点変異例において11p15におけるインプリンティング領域の解析を行った。11p15領域には少なくとも2つのインプリングコントロール領域(DMR1・DMR2)が存在し、それぞれが非インプリンティング領域に隔てられた2つのドメイン内に存在する。ドメイン1には父性発現を示すIGF2と母性発現を示すH19が存在し、DMR1がインシュレーターとして作用しインプリンティング調節を司る。母方アリルに於いて非メチル化DMR1にCTCF蛋白が結合し下流のエンハンサーの作用がGF2プロモータに作用することをブロックしH19が発現する。父方アリルに於いてはDMR1はメチル化しCTCFが結合しないため下流エンハンサー作用がIGF2プロモーターへ及びIGF2か発現する。ドメイン2においては、KCNQ1のイントロン10にDMR2が存在し、母方アリルのDMR2のメティル化によりKCNQ10T1の発現が抑制され、代わりにKCNQ1やCDKN1Cなどが発現する。父性発現のKCNQ10T1がアンチセンス転写産物としてcisにドメイン2の複数の遺伝子発現を抑制している可能性がある。以上から、DMR1とDMR2のメチル化状態を観察することで11p15のインプリンティング調節の状態が判明する。疾患ゲノムDNAのBisulfite処理・DMR1およびDMR2領域の増幅・クローニングとシーケンシング・メティル化の確認作業を得てエピジェネティックな変化を観察した。NSD1異常が証明されたSotos症候群患者群と正常対照群でDMR1及びDMR2領域ともにゲノムメティル化の明らかな差は認めていない。しかし一部の症例におけるメティル化異常の可能性が示唆され現在検証が進行中である。

The purpose of this study was to identify the presence or absence of NSD1 abnormalities in Sotos syndrome (NSD1 microdeletion) and to identify the presence or absence of NSD1 abnormalities in the 11p15 domain. Sotos syndrome is responsible for the development of genetic abnormalities (excessive growth and mental retardation), which can lead to severe symptoms. The abnormal state of the disease is stable, and the abnormal state of the disease is stable. Clinical diagnosis of Sotos syndrome, NSD 1, including 5 q35 micro-cases and NSD 1, including 11 p15 micro-cases, analysis of micro-cases and NSD 1 micro-cases. 11 p15 Domain 2 is a domain (DMR 1·DMR 2) that exists, and a domain that is not a domain exists, and a domain 2 is a domain that exists. The expression of IGF2 and maternal expression of H19 in D1 and DMR1 is regulated by the expression of IGF2 and maternal expression. CTCF protein binding to DMR1 in the parent cell and its downstream role in GF2 protein binding to DMR1 and H19 protein expression The parent party is responsible for DMR 1, CTCF, IGF2 and IGF2 development. The occurrence of KCNQ1 and CDKN1C is suppressed by the occurrence of DMR2 in the case of KCNQ1 and CDKN1C in the case of DMR2 in the case of KCNQ1 and CDKN1C. KCNQ10T1 is a parent of the gene, and the gene expression of KCNQ10T1 can be suppressed. The status of DMR 1 and DMR 2 is detected and the status of DMR 1 and DMR 2 is determined. Bisulfid processing of DNA in DMR 1 and DMR 2 domains NSD1 abnormalities are documented in Sotos syndrome patients and normal controls in DMR1 and DMR2 domains. Some of the symptoms are in progress.