肺癌における分子標的としての上皮成長因子受容体遺伝子の薬剤感受性の耐性機序の解明

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非小細胞肺癌における上皮成長因子受容体(Epidermal growth factor receptor:EGFR)遺伝子を標的としたチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)gefitinibの感受性と耐性に関わる解析を前年度に引き続いて行なった。1.TKI:gefitinib感受性と耐性に関わる変異の同定と臨床的意義非小細胞肺癌670例,うち腺癌488例のEGFRのExon19delとExon21L858Rの変異を解析し,腺癌の37.7%に変異を認め,女性,非喫煙に多く,女性においてはL858R変異が有意に多いことが認められた。一方,EGFRの下流シグナルに位置するK-ras遺伝子変異は,喫煙者に多いことが示された。予後解析から,EGFR変異は,gefitinib治療効果良好予測因子であること,K-ras遺伝子は,gefitinib治療効果不良の予測因子であり,K-ras変異自体が予後不良因子であることを示した。2.Gefitinibに対する感受性に関する臨床試験と耐性発生機序に関する解析EGFR変異(19del,21L858R)を有する肺癌患者に対し,gefitinibを投与する前向き臨床試験を実施し,19例の登録を終了し解析を行なった。奏効率は63.2%,病勢コントロール率は89.5%,中間無増悪期間は7.1M,中間生存期間は20.0Mであり,EGFR変異例は,治療効果予測因子であるとともに,予後向上に寄与することが示された。Gefitinibが奏効した後に耐性となった7症例の腫瘍の解析で,5例にEGFRのexon20 T790M点突然変異を検出し,獲得耐性を規定する因子であると考えられた。また,19del症例でgefitinib耐性症例の腫瘍からExon20 G796A変異を検出し,in vitro解析でgefitinib耐性を確認し,耐性機序の一つの機序であることを報告した。