卵巣癌細胞の増殖機序におけるヘッジホッグ・シグナル伝達経路の解析

Hedgehog信号通路在卵巢癌细胞增殖机制中的分析

基本信息

批准号：
18659483
负责人：
小西郁生
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659483/
关键词：
卵巣癌 Hedgehog signal cyclopamine 細胞増殖アポトーシス

项目摘要

卵巣癌は婦人科悪性腫瘍の中でも最も予後不良の疾患であり、その要因の一つとして癌細胞の増殖がきわめて活発であることが指摘されている。本研究では、卵巣癌細胞の増殖機序におけるヘッジホッグ(Hedgehog)シグナル経路の関与について解析した。上皮性卵巣腫瘍において、Hedgehogシグナル分子(リガンドのShh, Dhh、受容体のPtch、細胞内分子のSmo, Gli)の発現を免疫染色にて検討したところ、いずれの発現も良性腫瘍に比し癌で亢進し、増殖マーカーKi-67発現と相関していた。さらに、Dhh発現が有意な予後不良因子であった。卵巣癌におけるHedgehogシグナル亢進の機序を遺伝子変異の面から解析したが、Ptch変異は認められなかった。卵巣癌細胞株(A2780.A2780/CDDP.SKOV3,0VCAR3)、および卵巣癌の発生起源である卵巣表層上皮(OSE)細胞でHedgehogシグナル分子発現を検討したところ、OSE細胞ではPtch, Gli発現がなく、一方、卵巣癌細胞ではShh, Dhh, Ptch, Gliすべての発現亢進が認められた。卵巣癌細胞にHedgehogシグナル阻害剤であるcyclopamineを添加したところ、その細胞増殖が抑制され、フローサイトメトリー解析にてGl arrestおよびアポトーシスをきたすことが判明した。卵巣癌細胞におけるHedgehogシグナル抑制による細胞増殖阻害機序をさらに検討したところ、CDK inhibitorであるp21,p27発現が亢進し、同時にcyclin A, cyclin D発現を抑制していることが判明した。今回の研究により、卵巣癌細胞の増殖にはHedgehogシグナル伝達経路が深く関与しており、その活性化が患者の予後不良とも相関していることが明らかとなった。Hedgehogシグナル阻害剤が卵巣癌細胞の増殖抑制に有効であることから、今後、Hedgehogシグナルは将来の卵巣癌治療における新たな分子標的となりうると考えられる。

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最差的预后疾病，其中一个因素指出，癌细胞非常活跃。在这项研究中，我们分析了刺猬信号传导途径的涉及卵巢癌细胞增殖机理。在上皮卵巢肿瘤中，通过免疫染色检查了刺猬信号分子（配体SHH，DHH，受体PTCH，GLI，GLI）的表达。与良性肿瘤相比，两种表达在癌症中都得到了增强，并且与增殖标记KI-67的表达相关。此外，DHH表达是一个显着的预后因素。根据基因突变，分析了刺猬信号传导的机理，但未观察到PTCH突变。当在卵巢癌细胞系（A2780.A2780/CDDP.SKOV.SKOV3,0VCAR3）中检查刺猬信号分子的表达和卵巢浅表上皮（OSO）细胞，这些细胞是卵巢癌的起源，卵巢癌的起源没有PTCH和GLI在OSE细胞中的表达，而PT的表达则是所有SSH的表达，而PT的表达，DH的表达卵巢癌细胞。当刺猬信号抑制剂（添加到卵巢癌细胞）中时，抑制了细胞增殖，流式细胞仪分析表明引起了GL停滞和凋亡。进一步研究通过抑制卵巢癌细胞中的刺猬信号抑制细胞生长的机制表明，CDK抑制剂P21和P27增加，同时抑制细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D表达。本研究表明，刺猬信号通路与卵巢癌细胞的增殖深深涉及，其激活也与患者的预后不良相关。由于刺猬信号抑制剂可有效抑制卵巢癌细胞的增殖，因此据信刺猬信号可能成为未来卵巢癌处理中的新分子靶标。