卵巣癌のアポトーシス抑制因子の解析に基づく新しい癌化学療法の基礎的研究

基于卵巢癌凋亡抑制剂分析的新型癌症化疗基础研究

基本信息

批准号：
10877257
负责人：
小西郁生
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、卵巣癌細胞において制癌剤抵抗性要因となっているアポトーシス抑制因子を解析し、これらによるアポトーシス抑制を解除する方法を確立した上で、これとcisplatin併用による新しい卵巣癌治療法の開発を目指した基礎的研究を行うものである。本研究の内容は(1)卵巣癌におけるゴナドトロピンとその受容体を介するアポトーシス抑制機序の解析、(2)卵巣癌における癌遺伝子であるc-erbB-2を介するアポトーシス抑制機序の解析、(3)卵巣癌におけるアポトーシス関連遺伝子bcl-2/baxの遺伝子操作によるアポトーシス誘導の確立、である。本研究期間内に、ゴナドト口ピンであるヒト絨毛性ゴナドトロビン(hCG)、およびその受容体LH/hCGreceptorによるシグナル伝達がcisplatinによるアポトーシスを抑制することがin vitroで確認できた。さらに、このアポトーシス抑制における細胞内シグナル伝達経路はbcl-2/baxの発現変化によるものではなく、hCGによって誘導される[GF-1がautocrine,paracrineに作用してアボトーシス抑制に働いていると考えられ、実際、IGF-1受容体に対する中和抗体の同時添加ではhCGのアポトーシス抑制が解除された。血中ゴナドトロビンレベルを低下させるGnRH analogue製剤を用い、これをcisplatinと併用することで癌治療増強効果が認められるか否かは、本学医の倫理委員会の承認を得て臨床試験を開始しており症例を集積中である。卵巣癌細胞における主要な癌遺伝子であるc-erbB-2を介したシグナル伝達もcisplatin抵抗性に関与している可能性が考えられるが、c-erbB-2アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた検討では、卵巣癌細胞のcisplatin感受性を上昇させなかった。アポトーシスを促進する遺伝子であるbaxを組み込んだアデノウイルスベクターを作成し、これを卵巣癌細胞に移入させる実験系が確立された。bax遺伝子導入が卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導し、cisplatinとの併用で殺細胞効果が高められることが確認された。さらにヌードマウスを用いたin vivo系でもbax組み替えアデノウイルスベクターの有用性が示されてきている。

这项研究分析了凋亡抑制剂，这些抑制剂是卵巢癌细胞中抗癌耐药性的因素，它建立了一种减轻这些抑制凋亡抑制的方法，并进行了基础研究，旨在使用与顺铂结合使用这种结合来开发卵巢癌的新治疗方法。 The contents of this study are (1) analysis of the mechanism of inhibiting apoptosis via gonadotropin and its receptor in ovarian cancer, (2) analysis of the mechanism of inhibiting apoptosis via c-erbB-2, an oncogene in ovarian cancer, and (3) establishment of apoptosis induction by genetic manipulation of the apoptosis-related gene bcl-2/bax in ovarian cancer.在本研究期间，在体外证实，促性腺瘤销，人绒毛膜促性腺蛋白（HCG）及其受体LH/HCGRECEPTOR的信号通过顺铂抑制了细胞凋亡。 Furthermore, the intracellular signaling pathway in this suppression of apoptosis is not due to changes in expression of bcl-2/bax, but rather that it is induced by hCG [GF-1 acts on autocrine and paracrine to inhibit avoptosis, and in fact, simultaneous addition of neutralizing antibodies to IGF-1 receptors lifts the suppression of apoptosis of hCG.临床试验是从我们的医学伦理委员会的批准开始的，并且使用GNRH模拟制剂，降低了血腥促性腺激素水平，以及是否可以将其与顺铂结合使用可以增强癌症治疗，并且病例目前正在积累。通过C-ERBB-2信号传导，C-ERBB-2（卵巢癌细胞中的主要癌基因）也可能参与顺铂耐药性，但是使用C-ERBB-2反义寡核苷酸的研究并未提高卵巢癌细胞中的顺铂敏感性。已经建立了一个实验系统，其中创建了腺病毒载体，该腺病毒载体结合了Bax，Bax是一种促进凋亡并将其转移到卵巢癌细胞的基因。据证实，BAX基因转移会诱导卵巢癌细胞的凋亡，并且与顺铂结合使用，可以增强细胞杀伤作用。此外，使用裸小鼠在体内系统中也显示了BAX重组腺病毒载体的有用性。