腎癌に対する免疫遺伝子治療法強化を目的とした腫瘍プロテオミクス解析

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Ex vivo免疫遺伝子治療は、現在までに世界中で多く試みられているが、第III相臨床研究に至っているプロトコールは、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を用いた前立腺癌に対する臨床研究など数種のみである。本邦に於いてわれわれはGM-CSF遺伝子導入自家腎癌細胞をワクチンとして用いた免疫遺伝子治療臨床研究を4人の第IV期腎癌患者を対象に実施した。この結果、患者体内にin vitro検査上腫瘍特異的免疫が誘導されたことが明らかになったが、腫瘍縮小効果に関しては遺伝子導入自家腎癌細胞ワクチンと低量インターロイキン2(IL-2)の全身投与の必要性が示唆された。また患者体内に抗腫瘍免疫が誘導されるものの、転移腫瘍サイズが大きい場合には、単独では効果が得にくいことも明らかとなった。この状況を克服することを最終目的に、本研究ではマウス腎癌細胞であるRenca細胞及びGM-CSF又はGFP遺伝子導入Renca細胞を移植したマウスの腫瘍形成試験において再現性をもって有意な腫瘍抑制を認めた時点(day 8)の腫瘍所属リンパ節(TDLN:Tutmor Draining Lymph Node)を採取し、先ずトランスクリプトーム解析を行う目的でマイクロアレイ解析法を用いて癌抑制効果に関連する遺伝子の同定を行った。マイクロアレイ解析の結果、マウスGM-CSF遺伝子導入Renca細胞を接種したマウスリンパ節に於いて高発現していた遺伝子198個の中から8遺伝子(Efemp 1、Ela 2、Tnfrsf 17、Slpi、Ccl 3、Ly6c、Cxcl 9、Samhd 1)に注目し、更に発現量の差の比較検討を行った。その結果、GM-CSF遺伝子導入Renca細胞接種マウスリンパ節で、有意な遺伝子発現を認めたSamhd1以外のこれら候補遺伝子が、GM-CSFの腫瘍増殖抑制効果を増強する重要な因子である可能性が示唆された。