スプライシング機構をターゲットとした遺伝性神経変性疾患に対する治療戦略の確立

针对剪接机制建立遗传性神经退行性疾病治疗策略

• 批准号: 19659221
• 负责人: 渡瀬 啓
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659221/
• 关键词: 神経変性; ポリグルタミン病; 脊髄小脳変性症6型; 治療; RNA修復; スプライス

前年度に引き続き1.小分子化合物2.SMaRT法を用いてCACNA1A遺伝子エクソン47領域のスプライスパターンを変化させ、脊髄小脳変性症6型(SCA6)の治療戦略を確立することを目指した。1.伸長CAGリピートをCacna1a遺伝子に挿入したSca6ノックインマウスに対してsodium butyrateの慢性投与実験を行なった。その結果、投与群小脳においてtoxicなCav2.1スプライスアイソフォームであるMPIの発現増強が抑制され、この変化と連動してスプライス因子SRp75の発現増強が抑制されることを確認した。またIn vitroアッセイによりSRp75はCacna1a pre-mRNAと直接結合すること。さらにSCA6患者小脳組織においてもSRp75の発現が対照と比較して増強していることを見出した。これらの結果はSRp75の発現増強がスプライスパターンを変化させ、結果としてSCA6の病態に関与し、一方sodium butyrateはその発現を抑制することによりスプライスパターンを正常化させる作用を有することを示唆する。SCA6の治療にsodium butyrateが有用である可能性が考えられた。2.Cacna1a pre-mRNAをターゲットとして新たに改良を加えたさまざまなPTM(pre-transsplicing molecules)をデザインし、 PC12細胞やHEK細胞などにOacna1aミニジーンとともに共導入した後、RNA修復の有無の検討を行った。しかし、いずれのPTMにおいても有意なトランススプライシングは認められなかった。

In the previous year, there was a quotation from the previous year. The 2.SMaRT method of small molecular compounds was used in the treatment of small molecular compound 6 (SCA6). The method of small molecular compound was used in the treatment of small molecular compounds. 1. Lengthen the CAG investment and the Cacna1a investment to the Sca6 investment and the sodium butyrate investment. The results of the experiment, the results, and the results of the group were compared with each other. The results show that the effect of the MPI on the suppression of the toxic, the effect of the SRp75 on the performance of the link between the two groups shows that it is effective to suppress the performance of the system. This is the direct combination of the In vitro and the SRp75 Cacna1a pre-mRNA. The small tissue of patients with SCA6 showed that the SRp75 was significantly higher than that of the control group. The results of SRp75 showed that there was an increase in the severity of disease, the symptoms of SCA6, and the presence of sodium butyrate in one side. There was an indication of the effect of normalization. SCA6 treatment of sodium butyrate is useful to test the possibility of failure. 2.Cacna1a pre-mRNA

项目成果

Spinocerebellar ataxia type 6 knockin mice develop a progressive neuronal dysfunction with age-dependent accumulation of mutant Cav2.1 channels

• DOI: 10.1073/pnas.0804350105
• 发表时间: 2008-08-19
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Watase, Kei;Barrett, Curtis F.;Zoghbi, Huda Y.
• 通讯作者: Zoghbi, Huda Y.

SCA6モデルシステムにおけるCacnala遺伝子のスプライスパターンの変化

SCA6模型系统中Cacnala基因剪接模式的变化

• 发表时间: 2008
• 作者: 赤芝洋紀;他
• 通讯作者: 他

Expansion of CAG repeats in α1A Ca^<2+> channel gene leads to altered splicing patterns at the boundaries of exon46/exon47.

α1A Ca ^ 2+ 通道基因中CAG重复的扩展导致外显子46/外显子47边界处的剪接模式改变。

• 发表时间: 2007
• 作者: Akashiba H;et. al.
• 通讯作者: et. al.

スプライシング機構をターゲットとした脊髄小脳変性症6型の治療戦略の確立

针对剪接机制建立脊髓小脑变性6型治疗策略

• 发表时间: 2008
• 作者: 赤芝洋紀;松木則夫;水澤英洋;渡瀬 啓
• 通讯作者: 渡瀬 啓

Spinocerebellar ataxia type 6 knock-in mice develop motor impairment and reveal novelinsight about SCA6 pathogenesis.

脊髓小脑共济失调 6 型敲入小鼠出现运动障碍，揭示了有关 SCA6 发病机制的新见解。

• 发表时间: 2008
• 作者: Watase K;et al.
• 通讯作者: et al.