薬物性口腔乾燥症の成立機序と機能回復についての薬理学的解析

Benzodiazepine(BDZ)受容体の中枢・末梢両型のagonist、diazepam(DZP)と、中枢型のagonist、clonazepam(CZP)を用いて、^<36>Cl^-の細胞内濃度に及ぼす影響を調べたところ、0〜15分の経時変化では無処置の対照が^<36>Cl^-添加の5分後から定常状態を示したのに対して、どちらの薬物も15分まで増加の傾向を示した。DZPによる^<36>Cl^-濃度の上昇の割合は、CZPの場合よりも大きかった。また、両薬物とも10^<-8>M〜^<10-7>Mの範囲で細胞内^<36>Cl^-濃度は用量依存性に増加した。次に^<36>Cl^-の流入経路について(1)BDZ受容体に共役したCl^-channel(CN)と、(2)Ca^<2+>依存性K^+CN開口で生じたNa^+/Kz^+/2Cl^-共役輸送系の活性化による^<36>Cl^-流入の経路について調べた。(1)については、中枢型antagonistのflumazenil(FLZ)10^<-6>M〜10^<-4>MによりDZPの^<36>Cl^-流入は用量依存性に抑制されたが、10^<-4>Mの高濃度でも30%の抑制であった。CZPは、ほぼ完全に抑制された。(] SY.encircled2. [)については、Na^+/K^+/2Cl^-共役輸送系のblocker、bumetanide(BMT)で処置するとDZPによる^<36>Cl^-流入は、40%抑制された。また、FLZと併用すると相加的に70%の抑制を生じたこと、CZPにはその作用がないことから、Cl^-流入には中枢型受容体のCl^-CNとCa^<2+>依存性K^+CNが関与していることが示された。後者は、末梢型受容体の影響と考えるが、細胞内Ca^<2+>増加の由来について、FLZで処置した後、Ca^<2+>CN blockerのverapamilで処置するとNa^+/K^+/2Cl^-共役輸送系由来の^<36>Cl^-量の40%が抑制されたことから、外液Ca^<2+>流入が一部関与していることが示された。末梢型受容体はmitochondria(Mt)の外膜に多く存在しており、MtからのCa^<2+>放出と関係があるという報告があるが、細胞膜に存在するCa^<2+>CNの影響も無視できない。以上の結果から耳下腺腺房細胞のBDZ受容体は、Cl^-CNと連関した中枢型と、K^+CN開口を促す末梢型の両者があり、Cl^-の細胞間輸送を抑制していると考える。

Benzodiazepine(BDZ)受容体の中枢・末梢両型のagonist、diazepam(DZP)と、中枢型のagonist、clonazepam(CZP)を用いて、^<36>Cl^-の細胞内濃度に及ぼす影響を調べたところ、0〜15分の経時変化では無処置の対照が^<36>Cl^-添加の5分後から定常状態を示したのに対して、どちらの薬物も15分まで増加の傾向を示した。DZPによる^<36>Cl^-濃度の上昇の割合は、CZPの場合よりも大きかった。また、両薬物とも10^<-8>M〜^<10-7>Mの範囲で細胞内^<36>Cl^-濃度は用量依存性に増加した。次に^<36>Cl^-の流入経路について(1)BDZ受容体に共役したCl^-channel(CN)と、(2)Ca^<2+>依存性K^+CN開口で生じたNa^+/Kz^+/2Cl^-共役輸送系の活性化による^<36>Cl^-流入の経路について調べた。(1)については、中枢型antagonistのflumazenil(FLZ)10^<-6>M〜10^<-4>MによりDZPの^<36>Cl^-流入は用量依存性に抑制されたが、10^<-4>Mの高濃度でも30%の抑制であった。CZPは、ほぼ完全に抑制された。(] SY.encircled2. [)については、Na^+/K^+/2Cl^-共役輸送系のblocker、bumetanide(BMT)で処置するとDZPによる^<36>Cl^-流入は、40%抑制された。また、FLZと併用すると相加的に70%の抑制を生じたこと、CZPにはその作用がないことから、Cl^-流入には中枢型受容体のCl^-CNとCa^<2+>依存性K^+CNが関与していることが示された。後者は、末梢型受容体の影響と考えるが、細胞内Ca^<2+>増加の由来について、FLZで処置した後、Ca^<2+>CN blockerのverapamilで処置するとNa^+/K^+/2Cl^-共役輸送系由来の^<36>Cl^-量の40%が抑制されたことから、外液Ca^<2+>流入が一部関与していることが示された。末梢型受容体はmitochondria(Mt)の外膜に多く存在しており、MtからのCa^<2+>放出と関係があるという報告があるが、細胞膜に存在するCa^<2+>CNの影響も無視できない。以上の結果から耳下腺腺房細胞のBDZ受容体は、Cl^-CNと連関した中枢型と、K^+CN開口を促す末梢型の両者があり、Cl^-の細胞間輸送を抑制していると考える。