すり抜け現象を介した免疫寛容の誘導

我々は膵島移植では移植抗原を量的、質的にmodulateすることによりホストの免疫反応をすり抜けて生着させうること(sneaking through)に着目し、抗原提示細胞とホストのT細胞との接着を回避させることによって、この効果をさらに増強し、同種のみならず、異種膵島に対する免疫寛容の誘導が可能かどうかを検討した。Full allogeneicなBALB/cからC57BL/6マウスへの同種移植の系では移植直後および翌日の2回の抗体投与によって拒絶反応が制御できた。その機序としていはIL-2の低産生性が関与していることを明らかにした。この効果は無処置群で単核球の著明な浸潤と膵島の破壊がみられる移植後7日目に抗体投与をおこなって同様に認められ、recognition phaseのみならずeffector phaseの投与でも生着延長効果のみられることを確認した。この系では約半数の動物で永久生着が得られ、抗原特異的な免疫寛容が誘導されることを明らかにした。一方、WSラットからC57BL/6マウスへの異種の系において、ホストに対するLFA-1抗体に加え、ドナーのICAM-1抗原に対する種特異的な中和抗体を併用することによって著明な生着延長効果が得られることを見いだした。この結果は異種間においてドナー細胞とホスト細胞の直接的な抗原提示様式の存在を示唆するもので、異種間の非特異的な細胞接着を抑制することによって免疫不応答が誘導されることを明らかにした。これらの結果は我々がこれまで観察してきた免疫反応における“すり抜け現象"を解析する上で非常に重要な情報を提供するだけではなく、ドナー抗原にたいする種特異的な処置をおこなうことによって、ホストの免疫機構を障害することなく、免疫不応答を誘導できるものと理解され、その臨床応用の可能性が強く示唆された。

我々は膵島移植では移植抗原を量的、質的にmodulateすることによりホストの免疫反応をすり抜けて生着させうること(sneaking through)に着目し、抗原提示細胞とホストのT細胞との接着を回避させることによって、この効果をさらに増強し、同種のみならず、異種膵島に対する免疫寛容の誘導が可能かどうかを検討した。Full allogeneicなBALB/cからC57BL/6マウスへの同種移植の系では移植直後および翌日の2回の抗体投与によって拒絶反応が制御できた。その機序としていはIL-2の低産生性が関与していることを明らかにした。この効果は無処置群で単核球の著明な浸潤と膵島の破壊がみられる移植後7日目に抗体投与をおこなって同様に認められ、recognition phaseのみならずeffector phaseの投与でも生着延長効果のみられることを確認した。この系では約半数の動物で永久生着が得られ、抗原特異的な免疫寛容が誘導されることを明らかにした。一方、WSラットからC57BL/6マウスへの異種の系において、ホストに対するLFA-1抗体に加え、ドナーのICAM-1抗原に対する種特異的な中和抗体を併用することによって著明な生着延長効果が得られることを見いだした。この結果は異種間においてドナー細胞とホスト細胞の直接的な抗原提示様式の存在を示唆するもので、異種間の非特異的な細胞接着を抑制することによって免疫不応答が誘導されることを明らかにした。これらの結果は我々がこれまで観察してきた免疫反応における“すり抜け現象"を解析する上で非常に重要な情報を提供するだけではなく、ドナー抗原にたいする種特異的な処置をおこなうことによって、ホストの免疫機構を障害することなく、免疫不応答を誘導できるものと理解され、その臨床応用の可能性が強く示唆された。