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低酸素負荷により誘導される脳神経細胞死の神経薬理学的解析

缺氧应激所致脑神经元细胞死亡的神经药理学分析

基本信息

批准号：
07670123
负责人：
谷口隆之
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経細胞死の機構に、グルタミン酸が深く関与することが報告されているが、詳細は不明である。in vivo低酸素負荷モデルは、虚血とは異なる海馬CA3および歯状回に神経細胞障害を誘導する特徴を持ち、低酸素による影響を比較的純粋に検討できる。そこで、このモデルを用い、NMDA,non-NMDA型グルタミン酸受容体や一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害薬(順にMK-801,NBQX,NNA)の作用について神経薬理学的に解析し、脳虚血による神経細胞死において低酸素がどのように関与するかを解析した。低酸素は、Fischer系雄性ラットを5%O_2,95%N_2,22℃に保ったチャンバーに30分間放置することにより負荷した。MK-801(3mg/kg,i.p.)は負荷の30分前に、NBQX(30mg/kg×3,i.p.)は負荷の15,5分前と10分後に、NNA(0.1,1.0または10mg/kg×4,i.p.)は負荷の5分,3,6,24時間後に投与した。経時的に脳切片を作製し、異常形態を示す神経細胞をヘマトキシリン・エオジン染色により判定し、その数を神経細胞障害の指標として定量的解析を行った。その結果、低酸素により誘導される神経細胞障害は、1)MK-801の投与により低酸素負荷1日および21日後に海馬歯状回において、2)NBQXの投与により低酸素負荷3日および21日後に海馬CA3および歯状回において、3)NNAの投与によりCA3および歯状回において、いずれも有意に抑制された。これらの結果は、低酸素負荷により引き起こされる神経細胞障害の機構は、NMDAおよびnon-NMDA型受容体やNOSが複合的に関与することを示唆した。さらにNMDAとnon-NMDA型受容体阻害薬の効果が、海馬領域内で異なっていたことは、神経細胞障害の発生の機序が異なる可能性を示唆した。

The mechanism of neuronal death is not clear. In vivo, the effects of hypoxia on the induction of neuronal damage in hippocampus CA3 and dentate gyrus were compared with those of pure hypoxia. The role of NMDA, NMDA,non-NMDA-type receptor and NOS inhibitor (MK-801,NBQX,NNA) in the analysis of neurophysiology, the relationship between hypoacidity and hypoacidity in the death of neurons. Low acidity, Fischer male temperature: 5%O_2,95%N_2,22℃, 30 minutes MK-801(3mg/kg,i.p.) NBQX(30mg/kg×3, i.p.) NNA(0.1,1.0 10mg/kg×4, i.p.) 5 minutes, 3 minutes, 6 minutes, 24 minutes later. In addition, the analysis of abnormal morphology and the determination of the number of indicators of neuronal damage were carried out. The results showed that: (1)MK-801 administration and hypoxia load 1 day and 21 days later hippocampal dentate gyrus,(2)NBQX administration and hypoxia load 3 days and 21 days later hippocampal CA3 dentate gyrus,(3) NNA administration and CA3 dentate gyrus,(4) NNA administration and hypoxia load 1 day and 21 days later hippocampal CA3 dentate gyrus,(5)NBQX administration and CA3 dentate gyrus,(6)NNA administration and CA3 dentate gyrus,(7)NNA administration and CA3 dentate gyrus,(8)NNA administration and CA3 dentate gyrus. The results showed that the mechanism of neuronal damage caused by low acid load was related to NOS complex and NMDA and non-NMDA receptors. The results of NMDA-and non-NMDA-type receptor inhibition showed that there were differences in the hippocampus and the mechanisms of neurocellular inhibition.