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血管におけるアルドステロン生合成・反応系の発現とその生理的役割の解明

阐明血管中醛固酮生物合成/反应系统的表达及其生理作用

基本信息

批准号：
07670139
负责人：
山本博
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.ヒト肺動脈由来内皮細胞と平滑筋細胞からポリ(A)^+RNAを分離し、アルドステロン生成に関与しうる全酵素遺伝子の発現を定量的RT-PCR法で分析した結果、3β-HSD、P450_<C21>、P450_<C18-aldo>の各遺伝子が両細胞種で発現していることが見い出された。P450_<SCC>とP450_<11β>のmRNAは検出されなかった。2.[^3H]プレグネノロンを血管内皮細胞の培養培地中に添加すると、^3H-アルドステロンまで変換されることが見い出された。したがって、血管におけるアルドステロン生成経路は副腎皮質のそれと必ずしも同一ではなく、主として循環血液中の中間体、さくにプレグネノロンからスタートするものと考えられた。3.当該経路の律速酵素であるP450_<C18-aldo>をコードする遺伝子(CYP11B2)の発現はアンジオテンシンIIでup-regulateされ、レニン・アンジオテンシン系の支配下にあることが明らかにされた。4.内皮細胞、平滑筋細胞ともアルドステロンに特異的なレセプターであるI型鉱質ステロイドレセプターをコードする遺伝子を発現していた。また、alternative splicingにより産生されると考えられる新しいアルドステロンレセプターmRNA分子種も発見された。5.アンジオテンシンIIで誘導される平滑筋細胞への[^3H]ロイシン取込みが、アルドステロンの共存下で促進され、アルドステロンレセプターの特異的拮抗剤であるZK91587で阻害された。したがって、血管アルドステロンは血管レニン・アンジオテンシン系と機能上も共役しており、平滑筋のhypertrophy(肥厚)に関与しうるものと推定された。したがって、本研究により血管アルドステロン生成・反応系のほぼ全容が明らかにされ、高血圧症の成因・病態を解明するうえで重要な手がかりが得られたものと考えられる。6.なお、本研究の遂行中、血管新生や糖尿病性血管障害に関して従来知られていなかったメカニズムも明らかにされ、山本らはこれらの血管症に対する新しい予防・治療原理を提唱するに至った。

1. The results of quantitative RT-PCR analysis of total enzyme gene expression in endothelial cells and smooth muscle cells derived from pulmonary artery showed that 3β-HSD, P450_<C21>, P450_<C18-aldo>were detected in different cell species. P450_<SCC><11β> mRNA expression was detected. 2. [^3H] The growth of vascular endothelial cells in culture was characterized by the addition of a protein and a protein. The vascular pathway is an intermediate in the circulation of the kidney cortex, and the vascular pathway is an intermediate in the circulation of the blood. 3. When the enzyme P450_<C18-aldo>is activated, the protein CYP11B2 appears under the control of up-regulate and up-regulate system. 4. Endothelial cells, smooth muscle cells, and smooth muscle cells are characterized by the presence of type I plasmodium. The expression of mRNA was detected by the method of alternative splicing. 5. ZK91587 is a specific antagonist of smooth muscle cell apoptosis induced by allogeneic hormone II. ZK91587 is an inhibitor of allogeneic hormone. The relationship between vascular hypertrophy and functional dysfunction is discussed. This study is aimed at understanding the causes of hypertension and its pathologies. 6. In the course of this study, new prevention and treatment principles were proposed for angiogenic and diabetic vascular disorders.