インスリン依存性糖尿病感受性MHC分子に結合するペプチドの構造解析とその応用

胰岛素依赖性糖尿病敏感MHC分子结合肽的结构分析及其应用

• 批准号: 07670375
• 负责人: 松下 祥
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07670375/
• 关键词: 主要組織適合抗原; HLA; ペプチド; T細胞エピトープ; 免疫学; ファージペプチドライブラリー; インスリン依存性糖尿病; 自己免疫

本研究は、HLA-DQ分子に結合するペプチドの構造上の特徴を明らかにするとともに、1アミノ酸残基が異なるのみであるにも拘わらずインスリン依存性糖尿病(IDDM)感受性において異なるHLAの組み合わせ(DQ8とDQ9)を比較解析し、もってIDDMを誘導する責任抗原としてのT細胞エピトープの同定に資することを目的とした。そのために、先ず精製DQ4分子に結合するファージランダムペプチドライブラリーを選択することにより、DQ4に高親和性に結合するペプチドを同定した。このペプチドのアナログとDQ4分子との親和性を定量することにより、アンカー残基ならびにその位置に許容されるアミノ酸の種類を決定した。次に同様の方法で、DQ8(DQA1*0302-DQB1*0302:DQβ^<57>Ala)とDQ9(DQA1*0302-DQB1*0303:DQβ^<57>Asp)で結合親和性の異なるペプチドの構造を同定した。IDDMに感受性を示すDQ8と、感受性を示さないDQ9に結合するペプチドは、N末端側の第1番目のDQアンカー残基をP1としてC末端向きにアミノ酸残基に番号を付けると、P1、P4およびP8あるいはP9をアンカー残基としていた。DQβ^<57>に最も近いP8あるいはP9に、ArgやThr以外の親水性アミノ酸を有するペプチドは、DQ8には高親和性を示したが、DQ9にはほとんど親和性を示さなかった。GAP65p254-269ペプチドは、IDDM患者のT細胞が反応性を示すペプチドとして注目されている。さらにCoxP2-cp32-47ペプチドは、GAD65p254-269ペプチドとの類似性が高く、両者に交叉反応性を示す自己反応性T細胞の存在が知られている。今回の研究で、この2つのペプチドがIDDM感受性のDQ8により強い親和性を有することが示された。

This study aims to clarify the structural characteristics of HLA-DQ binding to the receptor and to identify the molecular markers responsible for the induction of IDDM by HLA-DQ binding (DQ8 and DQ9). For example, if the DQ4 molecule binds to a protein, the DQ4 molecule binds to a protein with high affinity. The affinity of the DQ4 molecule is quantified, and the position of the residue is allowed to determine the type of acid. In the following ways, DQ8(DQA1 *0302-DQB1 *0302:DQβ^<57>Ala) and DQ9(DQA1 *0302-DQB1 *0303:DQβ^<57>Asp) differ in binding affinities. IDDM susceptibility is shown by DQ8 and DQ9 binding residues P1, P4 and P8 binding residues P9 and P9 binding residues P1, P4 and P8 binding residues P9 binding residues P9 binding residues DQβ <57>^ GAP65p254-269 protein expression in IDDM patients with T cell reactivity In addition, CoxP2-cp32 -47 and GAD65p254 -269 are highly similar to each other, while cross-reactivity indicates the existence of self-reactive T cells. In this study, we found that IDDM susceptibility was higher in both sexes.

项目成果

Matsushita,S.,et al.: "Molecular mechanisms underlying HLA-DR-associated susceptibility to autoimmunity." Int.J.Cardiology. (in press). (1996)

Matsushita,S.,et al.：“HLA-DR 相关自身免疫易感性的分子机制。”

Murakami,S.,et al.: "Binding of mutated Ras- or p53-derived peptides to HLA-DR molecules." Immunol.Lett.(in press). (1996)

Murakami,S.,et al.：“突变的 Ras 或 p53 衍生肽与 HLA-DR 分子的结合。”

Matsushita,S.,et al.: "HLA-DQ-binding peptide motifs.I.Comparative binding analysis of type II collagen-derived peptides to DR and DQ molecules of rheumatoid arthritis-susceptible and non-susceptible haplotypes." Int.Immunol.(in press). (1996)

Matsushita,S.,et al.：“HLA-DQ 结合肽基序。I.II 型胶原衍生肽与类风湿性关节炎易感和不易感单倍型的 DR 和 DQ 分子的比较结合分析。”

Fujisao,S.,et al.: "Identification of HLA-DR9 (DRB1*0901) -binding peptide motifs using fUSE5 random peptide library." Human Immunol.(in press). (1996)

Fujisao,S.,et al.：“使用 fUSE5 随机肽库鉴定 HLA-DR9 (DRB1*0901) 结合肽基序。”

松下 祥: "自己免疫疾患とMHC・内在性ペプチド" "MHC・ペプチドと疾患",笹月健彦編集,羊土社, 13 (1995)

松下翔：“自身免疫性疾病和 MHC/内源性肽”“MHC/肽和疾病”，笹月武彦编辑，Yodosha，13（1995）