Synergismus genetischer und epigenetischer Dysregulation als Mechanismus in der Leukämogenese

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In unserem für 2 Jahre von der DFG geförderten Projekt haben wir N-Ras- und c-Myc-induzierte murine Leukämiemodelle entwickelt. Beide Knochenmark- Transplantationsmodelle führten nach retroviralem Gentransfer der Onkogene zur Entstehung myeloischer Leukämien. Ein zusätzlicher epigenetischer Defekt durch die Histonmethyltransferase Suv39h1-Defizienz wirkte in beiden Modellen Leukämie-kooperierend. In N-Ras-induzierten Leukämien reduzierte sich die Latenzzeit deutlich, wohingegen in c-Myc-induzierten Leukämien nach ersten zytogenetischen Ergebnissen die Entstehung chromosomaler Veränderungen verstärkt wurde. So traten wiederkehrende (klonale) unbalancierte Translokationen oder Robertsonsche Translokationen auf. In der Weiterführung des Projektes sollen Expressions- und Array-CGH-Analysen weitere genetische und epigenetische Defekte in diesen leukämischen Klonen aufdecken. Darüber hinaus sollen durch die Expression von shRNAs zusätzlich epigenetische Veränderungen induziert werden. Das Ziel ist ein verbessertes mechanistisches Verständnis der malignen Zelltransformation, Tumorprogression und insbesondere der Induktion der chromosomalen Instabilität. Die neu gewonnenen Erkenntnisse sollen auf humane Leukämien übertragen werden, um Angriffspunkte für gezielte therapeutische Interventionen zu identifizieren.