膵炎重症化機序におけるMφの一酸化窒素(NO)産生 とNFκBBによる制御機構

胰腺炎加重机制中Mφ产生一氧化氮(NO)及其NFκBB的控制机制

• 批准号: 06670515
• 负责人: 下瀬川 徹
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670515/

急性出血性壊死性膵炎は多臓器不全(MOF)を併発する致死率の高い疾患であり、重症化機序の解明とMOF阻止は臨床上重要な課題である。私達は膵炎によって逸脱した活性膵酵素や各種cy-tokineが腹腔および肺胞Mφ、肝Kupffer細胞や腎mes angium細胞をprimingし、腸管からのbacterial translocationによる細菌性リポ多糖(LPS)がsecond attacker(trigger)として働き、これら細胞にiNOSを誘導すると考えてきた。本年度の研究目的は、iNOSの誘導・発現に関与する転写調節因子NF-κB活性化の制御機構を、軽症膵炎モデルと致死性膵炎モデルの腹腔および細胞Mφを用いて明かにすることであった。研究実績】私達はヒトを含む各種動物の膵炎[Gas troentreol 1993]や肺[ARRD1994]にNO合成酵素(cNOS)が存在し、産生されたNOが膵炎で膵組織血流を増加し組織保護に働く可能性を示した[Pancrras1994]。浮腫性(軽症)膵炎モデルではNOS阻害剤は膵炎を悪化させた[J.Gastroenterol in press]。LPSによるiNOS誘導下で膵炎は増悪し、NOS阻害剤はこれを抑制した[Pan creas in press]。出血性壊死性(軽症)膵炎モデルでは膵炎誘導6時間後にNO産生が亢進し、腹腔炎症細胞にiNOSの発現が確認されたが、軽症膵炎モデルではNO産生亢進は認められなかった[膵臓1994]。重症膵炎モデルはinterferon-γ(IFE-γ)産生が高まり、続いて血中・腹水中でend otoxin(ETX)上昇が観察され、anti-IFN-γを用いた中和実験でNO産生は抑制された[日消誌1994]。Electrophoretic mobility shift as-say(EMSA)を用いた検討で、重症膵炎モデルでは腹腔炎症細胞や肺胞MφでiNOS遺伝子の転写促進因子NF-κBの活性化が生じていた[投稿準備中]。NF-κBを抑制するpyrrolidine dithiocarb amate(PDTC)やanti-IFN-γの前投与は重症膵炎モデル亢進をほぼ完全に抑制し、この膵炎の致死率を著名に改善した[投稿準備中]。

Acute hemorrhagic necrotic inflammation is a clinically important issue for the development of multiple organ failure (MOF) with high mortality and for the elucidation of severe chemical mechanisms. Bacterial polysaccharide (LPS) is the second attacker(trigger) and the second inducer (trigger) of iNOS in peritoneal and lung cells, liver Kupffer cells and kidney angium cells. This year's research aims to clarify the role of the regulatory factor NF-κB in regulating the induction and expression of iNOS in inflammatory and fatal diseases. The results showed that NO synthase (cNOS) existed in various animal tissues, including inflammation [Gas troentreol 1993] and lung [ARRD1994], and the possibility of NO production and tissue blood flow enhancement and tissue protection was demonstrated [Pancrras1994]. Edematous inflammation [J.Gastroenterol in press] LPS induces inflammation and NOS inhibits inflammation [Pan creams in press]. 6 hours after hemorrhagic necrotic inflammation was induced, NO production was increased and iNOS production in peritoneal inflammatory cells was confirmed [1994]. In severe inflammation, the production of interferon-γ(IFE-γ) is high, the increase of end otoxin(ETX) in serum and ascites is observed, and the production of NO is inhibited by the use of anti-IFN-γ [Japanese Journal 1994]. Electrophoretic mobility shift as-say(EMSA) is used to activate NF-κB, an iNOS gene promoter, in peritoneal inflammatory cells and lung cells in severe inflammation. NF-κB inhibition by pyrrolidine dithiocarb amate(PDTC) and anti-IFN-γ was completely inhibited by pre-administration and hyperstimulation of severe inflammation, and the mortality rate of inflammation was significantly improved.

项目成果

下瀬川 徹: "Nitric oxide modulates pancreatic Edema fromztion in the rat caerulein-induced pancreatitis.eatment" J.Gastroenterol. (in press). (1995)

Toru Shimosekawa：“一氧化氮调节大鼠雨伞素诱发的胰腺炎中的胰腺水肿”J.Gastroenterol（出版中）。

下瀬川 徹: "信号物質NOの研究の流れ。" 脳腸ホルモン学会会誌. 8. 4-14 (1993)

下濑川彻：“信号物质 NO 的研究流程”，《大脑、肠道和激素学会杂志》，8. 4-14 (1993)。

下瀬川 徹: "The role of nitric oxide in mouse caerulein-induced pancreati-tis with and without lipopolysaccharide-pretreatment." pancreas. (in press). (1995)

Toru Shimosekawa：“一氧化氮在有或没有脂多糖预处理的小鼠胰腺炎中的作用（正在出版）。”

下瀬川 徹: "NADPH-diaphorase activity in neurons of the mammalial pan-creas:coexpression with VIP." Gastroenterology. 105. 999-1008 (1993)

Toru Shimosekawa：“哺乳动物胰腺神经元中的 NADPH 心肌酶活性：与 VIP 共表达。胃肠病学”。

下瀬川徹: "NADPH-diaphorase activity, a marker for NO synthase, in neurons of the guinea-pig respiratory tract." Am Rev Respir Dis. 150. 1402-1410 (1994)

Toru Shimosekawa：“豚鼠呼吸道神经元中的 NADPH 黄酶活性，NO 合酶的标志物。”Am Rev Respir Dis。