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急性膵炎における一酸化窒素(NO)産生とその分子機構に関する研究

急性胰腺炎中一氧化氮（NO）产生及其分子机制研究

基本信息

批准号：
07670556
负责人：
下瀬川徹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至 1996
项目状态：
已结题

项目摘要

膵炎の進展過程における一酸化窒素(Nitric Oxide:NO)産生とNO合成酵素(NO synthase:NOS)誘導の分子機序をを検討した。重症壊死性膵炎モデルであるラットラウロコール酸(taurocholate:TCA)膵炎と、軽症浮腫性膵炎モデルであるラットセルレイン(caerulein:CAE)膵炎を用いてNO産生を比較した。NO産生の指標として血清NO代謝産物(NOx)濃度を測定し、誘導型NO合成酵素(inducible NOS:iNOS)の免疫活性とmRNA発現、転写調節因子nuclear factor-μB(NF-μB)、interferon-γ responsive factor-1(IRF-1)の活性化につして検討した。TCA膵炎モデルではNOxの血清濃度ga上昇し、iNOSmRNAとiNOS活性が発現していた。一方、CAE膵炎モデルでは血清NOx濃度の上昇は認められず、腹腔マクロファージ(Mφ)にもiNOS活性は発現しなかった。しかし、TCT膵炎とCAE膵炎両者の腹腔MφにおいてNF-μB、IRF-1活性化とiNOSmRNAの増加が観察され、CAE膵炎ラットから分離した腹腔MφのLPSに対するNO産生応答は、膵炎非誘導ラットのMφに比べ亢進していた。NOS阻害剤、IFNγ中和抗体、NF-μB活性化阻害剤の投与はいずれもTCA膵炎におけるNO産生亢進を抑制し、IFN-γ中和抗体ならびにNF-μB活性化阻害剤は生存率を著名に改善した。また、PLA2阻害剤IS-741はTCA膵炎ラット腹腔MφのNF-μB活性化を抑制し、この致死性膵炎を軽減した。ヒト膵静脈培養細胞系HUVECを用いたin vitroの検討ではTCA膵炎腹水と血清、ならびに重症急性膵炎患者血清が、HUVECに接着分子ICAM-1とVCAM-1を同様の機序で誘導する結果を得た。以上より、重症急性膵炎では腹腔Mφを中心とする炎症細胞が強い活性化を受け、これらがNOを始めとするmediatorやeffectorを産生し、全身を循環することによって多臓器障害を惹起する機序が想定された。このような活性化機序を阻止することにより重症膵炎時の全身合併症を予防し死亡率を低下させる治療法の可能性が示された。

To investigate the molecular mechanism of Nitric Oxide (NO) production and NO synthase (NOS) induction during inflammation progression. Severe fatal inflammation (caerulein:CAE) and severe edematous inflammation (taurocholate:TCA) are compared by NO production. NO production indicators and serum NO metabolite (NOx) concentrations were measured, immune activity and mRNA expression of inducible NOS (iNOS), activation of regulatory factor nuclear factor-μB(NF-μB) and interferon-γ responsive factor-1(IRF-1) were examined. TCA inflammation causes serum NOx concentrations to increase and iNOS mRNA and iNOS activity to increase. The increase of serum NOx concentration was observed in both groups, and iNOS activity was observed in the abdominal cavity. In the absence of TCT, CAE, and LPS, NO production in the peritoneal Mφ and NF-μB, IRF-1 activation, and iNOS mRNA increase were observed. In the absence of CAE, NO production in the peritoneal Mφ and LPS production in the peritoneal Mφ and non-inflammatory Mφ increased. NOS inhibitor, IFN-γ neutralizing antibody, NF-μB activating inhibitor, IFN-γ neutralizing antibody, NF-μB activating inhibitor, NO production inhibition, IFN-γ neutralizing antibody, NF-μB activating inhibitor survival rate significantly improved. In addition, PLA2 inhibitor IS-741 inhibits the activation of NF-μB in the abdominal cavity of TCA and reduces the lethal inflammation. In vitro studies of HUVEC, a vein culture cell line, the results of induction of ICAM-1 and VCAM-1 in TCA, ascites serum, and serum from patients with severe acute inflammation were obtained. In severe acute inflammation, inflammatory cells are activated in the center of the abdominal cavity, NO is initiated, mediator and effector are produced, and systemic circulation is initiated. This study demonstrates the possibility of preventing systemic complications and reducing mortality in severe acute inflammatory disease.