神経伝達におけるアデノシンの興奮作用機序とその生理的意義の解明

阐明腺苷在神经传递中的兴奋机制及其生理意义

• 批准号: 06680811
• 负责人: 岡田 安弘
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06680811/
• 关键词: 上丘神経伝達; アデノシン; アデノシン受容体; 興奮作用; マイクロダイアリシス; グルタミン酸放出増大; 記憶障害改善薬の開発; 長期増強(long-term potentiation)

長期増強(LTP)現象は、記憶形成の基礎過程であるシナプスの可塑性として注目されているが、我々は視覚系の中継核である上丘において顕著なLTPが惹起されることを世界で初めて報告した(1990)。さらに上丘切片を用いたin vitroの系で生体内因性物質であるアデノシンの投与がLTPと同様な現象を起こすことを明らかにした。本発明ではin vivoラットを用い、アデノシンおよびその関連物質が上丘においてLTP現象を誘発しその発現に視神経-上丘投射線維の神経伝達物質であるグルタミン酸放出の増大が関与していることを明らかにした。その具体的成果として(1)In vivoラットで視神経刺激によって上丘浅灰白質層の浅部で後シナプス性の場の電位C_2波(潜時4〜6msec),深部でC_1波((潜時1.5〜2msec)が記録されるが、これらの電位はキヌレン酸(5mM)DNQXで抑制されグルタミン酸作動性であることが示唆された。(2)記録部位へのアデノシン(10μM),A_1受容体アゴニストCHA(100nM)、A_2受容体アゴニストCGS21680(10nM)の微量注入でC_1、C_2波ともLTP発現と同様の時間経過で増大した。(3)細胞外の内因性アデノシン濃度を高めるためアデノシンデアミナーゼ阻害薬であるEHNAを皮下に注射(5mg/kg)すると、電位記録部位へのアデノシン投与と同様なLTP様現象が上丘神経伝達に惹起された。(4)細胞外アデノシン濃度を高めるためアデノシン輸送の強力な阻害薬であるジピリダモル(30μM)、あるいはNBI(10μM)を微量注入した場合にもC_1、C_2波の増大が観察された。(5)アデノシン代謝の中でL-adenosylhomocysteineを形成してアデノシンを不活性化するL-homocysteine(10μM)の前処理によって、アデノシンの興奮作用は抑制された。(6)マイクロダイアリシス法、高速液外クロマトグラフによって上丘浅灰白質層に放出されるグルタミン酸濃度を定量すると、アデノシン投与によってグルタミン酸放出はもとの2倍にも達した。本研究において、in vivoの系においてもアデノシンおよびその関連物質が神経径-上丘浅灰白質層でLPT様現象を誘発することは重要な所見である。LTPがシナプスの可塑性として記憶形成に関与している可能性は広く認められており、シナプス部位でのアデノシンの濃度あるいは受容体の変容を介し、LTP形成を促進する機構が今後明らかになればアデノシンおよびその関連物質が臨床的な記憶障害改善薬の開発にも役立つ可能性がある。

The phenomenon of long-term potentiation (LTP), the basic process of memory formation, the plasticity of the basic process of memory formation, the plasticity of the phenomenon, and the basic process of memory formation. The report of the world's first report (1990) is based on the visual system's main story.さらに Upper colliculus slices を Use いたin The in vitro system is a natural substance in the body and the LTP is the same as the phenomenon of the same thing.本発明ではin vivoラットを用い、アデノシンおよびそのrelated substance が Upper hillock においてLTP phenomenon をinducing 発 しその発appearsにview神経 - The superior colliculus projection line dimension の神経伝 reaches the material であるグルタミン acid release の嗗大が关与していることを明らかにした.そのspecific resultsとして(1)In Vivo's optic nerve stimulation stimulates the superficial gray and white matter layer of the superior colliculus, the superficial part of the posterior field, the potential C_2 wave (latency time 4~6msec), and the deep part C_1 wave ((latency time 1.5~2msec)). Record the potential of されるが and これらのはキヌレン acid (5mM) DNQXで inhibit the されグルタミン acid (2) Recording part of the action of the であることが憆された. (10μM), A_1. Acceptor アゴニストCHA (100nM), A_2 acceptor アゴニストCGS21680( 10nM), the C_1 and C_2 waves were injected in a small amount, and the LTP appeared and the time passed by the same time increased. (3) The concentration of endogenous substances outside the cell is high and the substances that cause damage to the cells are blocked. EHNA is injected subcutaneously (5mg/kg) and administered at the potential recording site.と同様なLTP様phenomenonがShangqiu Shen経伝达にcausesされた. (4) The concentration of extracellular adenosine is high and the acetaminophen transport is strong and inhibits the transport of acetaminophen (30 μM), NBI (10 μM) can be used in micro-injection situations where the wave size of C_1 and C_2 can be increased. (5) L-adenosylhomocysteine formation in the metabolism of adenosine The inactivation of L-homocysteine (10 μM) is a pre-treatment, and the stimulant effect of アデノシンの is suppressed. (6) Macroscopic method, high-speed extra-liquid medicated method, high-speed extracorporeal sterilization method, which releases the light gray and white matter layer of the upper colliculus The concentration of ルタミミン acid is quantified, and the アデノシン is added to the によってグルタミン acid to release 2 times of the はもとのにも达した. This research is conducted in Vivo's system is related to the material of the body, the light gray and white matter layer of the superior colliculus, and the LPT phenomenon. It is important to see what is seen. LTP's plasticity, memory formation, possibility, and possibilityており, シナプス PART でのアデノシンのconcentration あるいは Acceptor の変 capacity を Introduction し, LTP formation を promotion する Mechanism がNow Later, it became clear that the clinical memory impairment related substances of the らかになればアデノシンおよびそのclinical memory impairment improvement 薬の开発にも丂立つ possibility がある.

项目成果

Hirokazu Hirai: "Adenosine facilitates glutamate release in a protein kinasedependent manner in superior colliculus slices" European Journal of Pharmacology. 256. 65-71 (1994)

Hirokazu Hirai：“腺苷在上丘切片中以蛋白激酶依赖性方式促进谷氨酸释放”《欧洲药理学杂志》。

Takaaki Miyamoto: "NMDA receptor.protein kinase C and calmodulin system participate the long-term potentiation in guinea pig superior colliculus slices" Brain Research. 605. 287-292 (1993)

Takaaki Miyamoto：“NMDA 受体、蛋白激酶 C 和钙调蛋白系统参与豚鼠上丘切片的长期增强”脑研究。

Akihiro Ishikawa: "Excitatory effects of adenosine receptor agonists and antagonists on guinea pig super collicular slices" Neuroscience Letters. 171. 129-132 (1994)

Akihiro Ishikawa：“腺苷受体激动剂和拮抗剂对豚鼠超丘脑切片的兴奋作用”神经科学快报。

Hirokazu Hirai: "Inhibitory effect of GABA (γ-aminobutyric acid) on induction of long-term potentiation in guinea pig superior colliculus slices" Neuroscience Letters. 149. 198-200 (1993)

Hirokazu Hirai：“GABA（γ-氨基丁酸）对豚鼠上丘切片诱导长期增强的抑制作用”《神经科学快报》149. 198-200 (1993)。

Hirokazu Hirai: "The contribution of PKA to the excitatory mechanism of adenosine in guinea pig superior colliculus slices" Neuroscience Letters. 182. 33-36 (1994)

Hirokazu Hirai：“PKA 对豚鼠上丘切片中腺苷兴奋机制的贡献”《神经科学快报》。