アデノシン受容体を介する血管内皮障害の保護機構に関する分子細胞生物学的研究

腺苷受体介导血管内皮损伤保护机制的分子细胞生物学研究

• 批准号: 09281215
• 负责人: 鈴木 宏治
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09281215/
• 关键词: 動脈硬化; 血管内皮細胞; 血液凝固; アデノシン; アデノシン受容体; アデノシントランスポータ; 組織因子; トロンビン

動脈硬化の発生・進展には、TNF-αなどのサイトカインやトロンビン、酸化LDLなどによる内皮障害が引き金になることが示唆されている。最近、申請者らは、TNF-αなどによる内皮障害がアデノシンによって阻止されることを見いだした。そこで、本研究では、アデノシン受容体を介する血管内皮の保護機構とその破綻に基づく動脈硬化の発生と進展のメカニズムを解明するため、障害内皮細胞に発現する動脈硬化関連性の細胞膜因子と分泌性因子の変動に及ぼすアデノシンの影響を解析した。その結果、アデノシンは、凝固関連因子に対しては培養臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)上のトロンボモジュリンの発現を促進し、TNF-αやトロンビン刺激による組織因子の発現を濃度依存性に阻害した。また、線溶関連因子に対してはt-PAの発現を促進し、PAI-1の発現を阻害した。次にTNF-αやトロンビン刺激によるHUVECs上での組織因子の発現に対して、4種のアデノシン受容体(AR)サブタイプ(A1AR,A2aAR,A2bAR,A3AR)のうち、どのサブタイプが関与するかを個々のサブタイプに特異的なアゴニストおよびアンタゴニストを用いて検討した。その結果、TNF-α刺激による組織因子の発現制御はA2aARおよびA3ARを介して行われ、A1ARは組織因子の発現をむしろ促進することが示唆された。一方、接着因子の発現に対するアデノシンの影響を検討したところ、アデノシンはTNF-α刺激によるVCAM-1の発現を阻害した。現在、引き続き、アデノシンのトロンビン受容体や血管収縮・弛緩因子(エンドセリン、TXA_2、PGI_2、NO、CNP)などの動脈硬化関連因子とそれらの遺伝子の発現量に及ぼす検討を行っている。

Arteriosclerosis の 発 raw, progress に は, TNF alpha な ど の サ イ ト カ イ ン や ト ロ ン ビ ン, acidification LDL な ど に よ る endothelial handicap of が lead き gold に な る こ と が in stopping さ れ て い る. Recently, the applicant ら は, TNF alpha な ど に よ る endothelial handicap of が ア デ ノ シ ン に よ っ て stop さ れ る こ と を see い だ し た. そ こ で, this study で は, ア デ ノ シ ン を interface by let body す る endothelial の protection agency と そ の flaw に base づ く arteriosclerosis の 発 raw と progress の メ カ ニ ズ ム を interpret す る た め, handicap of endothelial cell に 発 now す る arteriosclerosis masato even sex の membrane factor と の secretory factors - move に and ぼ す ア デ ノ シ ン の effect を resolution し た. そ の results, ア デ ノ シ ン は, solidification masato even factor に し seaborne て は develop umbilical 帯 vein endothelial cells (HUVECs) の ト ロ ン ボ モ ジ ュ リ ン の 発 を promote し, TNF alpha や ト ロ ン ビ ン stimulus に よ る tissue factor の 発 now を concentration dependence に resistance against し た. Youdaoplaceholder0 and the line solubility correlation factor に promote the を effect of <s:1> て た t-PA, and を inhibit the <s:1> effect of PAI-1 た. Time に TNF alpha や ト ロ ン ビ ン stimulus に よ る on HUVECs で の tissue factor の 発 now に し seaborne て, four の ア デ ノ シ ン by let body (AR) サ ブ タ イ プ (A1AR A2aAR, A2bAR, A3AR) の う ち, ど の サ ブ タ イ プ が masato and す る か を a 々 の サ ブ タ イ プ に specific な ア ゴ ニ ス ト お よ Youdaoplaceholder0 タゴニストを タゴニストを use びア て検 to ask for た. そ の results, TNF alpha stimulation に よ る tissue factor の 発 now suppression は A2aAR お よ び A3AR を interface し て line わ れ, A1AR は tissue factor の 発 now を む し ろ promote す る こ と が in stopping さ れ た. Side, and then factor の 発 now に す seaborne る ア デ ノ シ ン の influence を beg し 検 た と こ ろ, ア デ ノ シ ン は TNF alpha stimulus に よ る VCAM 1 の 発 now を resistance against し た. Now, led き 続 き, ア デ ノ シ ン の ト ロ ン ビ ン by や vascular 収 shrinkage, let body relaxing factor (エ ン ド セ リ ン, TXA_2 and PGI_2, NO, CNP) な ど の arteriosclerosis masato even factor と そ れ ら の heritage 伝 son の に 発 now quantity and ぼ す 検 line for を っ て い る.

项目成果

Usui,M., Hayashi,T., Suzuki,K., et al.: "Canine lipopolysaccharide-binding protein:cDNA cloning and its tissue distribution of canine model of extended hepatectomy." Biochim.Biophys.Acta. (in press). (1998)

Usui,M., Hayashi,T., Suzuki,K., et al.：“犬脂多糖结合蛋白：犬扩大肝切除模型的 cDNA 克隆及其组织分布。”

Deguchi,H., Takeya,H., Suzuki,K., et al.: "Kringle 1 domain of prothrombin interacts with factor Va during the assembly of the prothrombinase complex." Biochem.J.321. 729-735 (1997)

Deguchi,H.、Takeya,H.、Suzuki,K. 等人：“凝血酶原的 Kringle 1 结构域在凝血酶原酶复合物的组装过程中与因子 Va 相互作用。”

鈴木 宏治: "DIC Ology" メジカルレビュー社(丸山 征郎 編), 490(17) (1997)

铃木浩二：《DIC Ology》医学评论出版（丸山清朗编辑），490（17）（1997）

鈴木 宏治: "Annual Review 血液 1998" 中外医学社(高久 史麿 他編), 245(10) (1998)

铃木浩司：《Annual Review Blood 1998》中外医学社（由 Fumimaro Takahisa 等编辑），245(10) (1998)

Takeya,H., Mori,T., Suzuki,K., et al: "Anti-β2-glycoprotein1(β2GPI)monoclonal antibodies with lupus anticoagulant-like activity enhance the β2GPI binding to phospholipids." J.Clin.Invest.99. 2260-2268 (1997)

Takeya,H.、Mori,T.、Suzuki,K. 等人：“具有狼疮抗凝样活性的抗 β2-糖蛋白 1(β2GPI) 单克隆抗体可增强 β2GPI 与磷脂的结合。” .2260-2268 (1997)