酸化LDLによる内皮細胞の産生する血液凝固調節因子の発現異常:機構解析と修復薬物の検索

氧化LDL导致内皮细胞产生的凝血调节因子表达异常：机制分析和修复药物的寻找

• 批准号: 06836016
• 负责人: 石井 秀美
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06836016/
• 关键词: トロンボモジュリン; 組織因子; 内皮細胞; 動脈硬化; 酸化LDL; mRNA; cAMP; レチノイン酸

本研究代表者は、動脈硬化巣に蓄積し動脈硬化の進展に関与する酸化LDLが内皮細胞の抗血栓性因子であるトロンボモジュリン(TM)の発現を低下させ、逆に血栓形成因子である組織因子(TF)の発現を誘引する現象をすでに見いだした。本研究はこの現象の機構を解明すべく計画され、動脈硬化巣で血栓が発症しやすい原因を解き明かすものである。以下の新知見を得た。以下の項目番号は科学研究費補助金交付申請書の研究実施計画に記載した番号と一致する。1.酸化LDLによるTM発現低下の機構解析(1)酸化LDLによるTM発現の低下はスカベンジャー受容体は介していない。(2)酸化LDL中の脂質成分によってTMの発現が低下する。(3)酸化LDLによるTM発現の低下は遺伝子転写活性の阻害による。(4)酸化LDLによるTM遺伝子転写活性の阻害は酸化LDLに対して特異的な受容体を介してリソゾームに取り込まれ、リソゾームで代謝を受けた過酸化脂質によってもたらされる。2.酸化LDLによるTF発現誘導の機構解析(1)酸化LDLによりTFは約6時間をピークに抗原量として発現が誘導される。(2)その発現量は酸化LDLの酸化程度に比例する。(3)遺伝子レベルでの機構までは明らかにできなかった。3.酸化LDLによるTM発現低下とTF発現誘導を抑制する薬物の検索細胞内サイクリツクAMP濃度を上昇させる物質およびレチノイン酸に本目的効果のあることが明らかになった。

This study represents an insight into the relationship between the accumulation and progression of atherosclerosis and the reduced production of antithrombotic factors in endothelial cells (TM) induced by acidified LDL and the reverse production of tissue factor (TF) induced by thrombogenic factors. This study aims to clarify the mechanism of this phenomenon and the causes of thrombosis in atherosclerosis. The following new knowledge was obtained. The following project numbers are consistent with those recorded in the application for scientific research grant delivery 1. The mechanism analysis of low TM occurrence in acidified LDL (1) The mechanism analysis of low TM occurrence in acidified LDL (2)The lipid component of acidified LDL is responsible for the decrease in TM production. (3)Acidified LDL reduces the occurrence of TM and inhibits the activity of DNA. (4)Acidified LDL is the inhibitor of the activity of TMP. It is the inhibitor of the activity of TMP. It is the inhibitor of TMP. 2. The mechanism of TF induction in acidified LDL was analyzed.(1) TF induction in acidified LDL took about 6 days. (2)The amount of acid produced is proportional to the degree of acidification of LDL. (3)The organization of the game is not easy to understand. 3. The production of LDL, TM and TF was inhibited by the increase of intracellular AMP concentration of substances and acids.

项目成果

石井秀美: "血管内皮細胞障害マーカーとしてのトロンボモジュリン" 血液腫瘍科. 28. 283-286 (1994)

Hidemi Ishii：“血栓调节蛋白作为血管内皮细胞损伤的标志物”，血液学和肿瘤学系，28. 283-286 (1994)。

Keiichiro Kizaki: "Thrombomodulin induction by all-trans retinoic acid is independent of HL-60 differentiation to neutrophilic cell" Thromb.Haemostasis. 72. 573-577 (1994)

Keiichiro Kizaki：“全反式视黄酸诱导血栓调节蛋白与 HL-60 分化为中性粒细胞无关” Thromb.Haemostasis。

Shuichi Horie: "Enhancement of thrombin-thrombomodulin-catalvsed protein C activation by phosphatidylethanol amine containing unsaturated fatty acids" Biochem J. 301. 683-691 (1994)

Shuichi Horie：“通过含有不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺增强凝血酶-血栓调节蛋白-催化的蛋白C活化”Biochem J. 301. 683-691 (1994)

Toshihiko Isaka: "Altered expression of antithrombotic molecules in human glioma vessels" Acta Neutopathol. 87. 81-85 (1994)

Toshihiko Isaka：“人类神经胶质瘤血管中抗血栓分子的表达改变”Acta Neutopathol。

池田誠宏: "糖尿病網膜症症例における血中トロンボモジュリン" 日本眼科学会雑誌. 98. 248-256 (1994)

Masahiro Ikeda：“糖尿病视网膜病变病例中的血液血栓调节蛋白”日本眼科学会杂志 98. 248-256 (1994)。