トロンボモジュリンの線溶系抑制作用の機構解析

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トロンボモジュリンはトロンビン依存性プロテインC活性の補酵素として作用し,活性化を受けたプロテインC(activated protein C)は血液凝固反応カスケードの進行に必須な凝固VaとVIIIa因子を分解・不活性化することから,生体内では血液凝固阻害因子として機能していると一般的に考えられている.しかし,本研究報告人はトロンボモジュリンが凝固阻害因子として機能するだけでなく,線溶阻害にも機能していることを見出し,その機序を以下のように明らかにした.1 線溶(フィブリンの溶解)はフィブリンの末端リジン残基にプラスミノゲンが結合し,ウロキナーゼヤ組織プラスミノゲン活性化因子(t-PA)がフィブリン固相上でプラスミノゲンを限定分解して活性化し,プラスミンを産生する.そのプラスミンがフィブリンを消化・分解して線溶が完了する.2 トロンボモジュリンは新たに発見されたプロ・カルボキシペプチダーゼB様酵素をトロンビンが活性型に変換するのを強力に促進する.3 生じた活性化型カルボキシペプチダーゼB様酵素はフィブリンの末端リジン残基を切断除去するため,プラスミノゲンをフィブリンに結合させず,プラスミン産生を阻害する.4 すなわち,トロンボモジュリンはトロンビンのプロ・カルボキシペプチダーゼB活性化を促進し,プラスミン産生を阻害するため,線溶を阻害することが明らかとなった.本研究結果は抗血栓薬として開発が進められているトロンボモジュリンが,出血を伴うことなく,血栓症を予防・治療できる裏付けとなるばかりでなく,線溶系酵素の活性亢進が深く関与している癌細胞の組織浸潤や転移を抑制するための基礎研究としても意義深い.