レット症候群における小脳神経回路異常の解明

雷特综合征小脑神经回路异常的阐明

• 批准号: 17H07085
• 负责人: 石田 綾
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-08-25 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H07085/
• 关键词: 神経科学; レット症候群; MeCP2; 小脳; 生理学; 解剖学; 脳神経疾患

レット症候群(RTT)は、MeCP2の欠失変異を原因とする小児神経疾患である。MeCP2は様々な神経細胞に発現し、RTTでは様々な神経症状をきたす。申請者は2016年度までにBaylor医科大学に留学し、神経細胞のサブタイプがモデルマウスにおいて特異的なRTT関連症状に寄与することを解明した（Neuron, 2015）。さらにMeCP2の分子機能を明らかにするため、リンカーヒストンH1との関係に着目し研究を行った。その結果、従来の仮説に反してMeCP2とH1.0（H1のサブタイプ）は独立してDNAに結合することを示した。この結果に関する論文は留学中に投稿したが、帰国後にRevisionを行い、2018年4月にNature Neuroscience誌に受理された。一方、RTTの小脳機能障害に関連してMeCP2が小脳神経回路の形成と機能にはたす役割については不明である。そこで本課題では、MeCP2を介する小脳機能制御について明らかにすることを目的とした。2017年度はMeCP2過剰発現（Tg1)マウスを用いて小脳依存的な学習課題（Optokinetic Response；OKR）と小脳の組織学的解析を行った。OKRの結果、課題開始から60分後の眼球偏位度はTg1マウスは野生型マウスと同等であったが、Tg1マウスでは20-30分後の偏位度が野生型よりも小さい傾向がみられた。一方、Tg1マウスの小脳には解剖学的に大きな異常は見られず、MeCP2は小脳で機能的な調節を行っている可能性が高いと考えられた。また、小脳からの出力経路を回路レベルで明らかにするため、神経細胞の投射先を可視化するトレーサー実験を立ち上げ、系統的な結果を得ることに成功している。今後はMeCP2モデルマウスを用いたOKR実験を進め、電気生理学実験とトレーサー実験によりMeCP2が小脳機能に果たす役割を追及する。

The cause of the deficiency of MeCP2 in patients with RTT is a neurological disorder. MeCP2 responds to neuronal responses, RTT responds to neuronal responses, The applicant studied at Baylor Medical University in 2016, and the specific RTT-related symptoms were identified (Neuron, 2015). The molecular function of MeCP2 was studied in detail. As a result, MeCP2 and H1.0 (H1 and H2) are independent of DNA binding. The papers related to this result will be submitted while studying abroad, revised after the study, and accepted by the Nature Neuroscience Journal in April 2018. On the one hand, RTT's small functional impairment is related to MeCP2's small functional loop formation function, and on the other hand, it is unknown whether RTT's small functional impairment is related to MeCP2's small functional loop formation function. This topic is about MeCP2 and its function. In 2017, MeCP2 was discovered (Tg1), and its application was analyzed by means of Optokinetic Response (OKR). OKR's results, eye deviation after 60 minutes from the start of the project, Tg 1 A side, Tg1, Tg2, Tg3, Tg4, Tg5, Tg6, Tg7, Tg8, Tg9, Tg9, Tg9 The results of the system were successful. In the future, MeCP2 will be used for OKR implementation, electrophysiology implementation and maintenance.