タンパク質品質管理を担うシャペロン依存型ユビキチンリガーゼCHIPの遺伝学的解析

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本年度はタンパク質品質管理ユビキチンリガーゼと想定されるCHIPのノックアウトマウスの作製に成功した。このマウスは、外見上野生型の同腹仔に比して、体重が1/2〜2/3しかなく、多くが生後1週程度で死亡した。一部生き残ったものも、およそ生後5ヶ月ころからあきらかな筋力低下症状を示すようになった。またオス、メスとも生殖可能ではあるが、妊娠能力が低かった。現在この原因を解析するために詳細に組織学的検索を行っているところである。また様々な生体ストレスにCHIP欠損がどのように影響するかを調査中である。タンパク質品質管理の破綻と神経変性疾患の関連が現在非常に注目されているが、変性タンパク質に対する生体広答にどのように関わるかを個体で観察するために、ハンチントン舞踏病モデルマウスであるHDQ150(ポリグルタミン繰り返し配列を150含むhuntingtin)ノックインマウスと、CHIP欠損マウスとの交配を進めており、現在CHIP欠損がマウスハンチントン舞踏病発症に及ぼす影響を観察中である。また、CHIPの新たな機能を探索する目的で、酵母においてCHIPの過剰発現がその変異を抑制する酵母の変異体を多数同定したところ、リボソーム機能や膜輸送などこれまで予想していなかった分子が多数同定され、CHIPの機能が多岐にわたる可能性が示された。現在これらの分子についてさらにCHIPとの関連を調べている。