权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

タンパク質品質管理を担うシャペロン依存型ユビキチンリガーゼの遺伝学的解析

负责蛋白质质量控制的分子伴侣依赖性泛素连接酶的遗传分析

基本信息

批准号：
14780593
负责人：
村田茂穂
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度にすでにタンパク質品質管理ユビキチンリガーゼと想定されるCHIPのノックアウトマウスの作製に成功しており、このマウスについて解析を行った。このマウスは、外見上野生型の同腹仔に比して、体重が1/2〜2/3しかなく、多くが生後1週程度で死亡した。一部生き残ったものも、およそ生後5ヶ月ころからあきらかな筋力低下症状を示すようになった。またオス、メスとも生殖可能ではあるが、妊娠能力が低かった。現在この原因を解析するために詳細に組織学的検索を行っているところである。タンパク質品質管理の破綻と神経変性疾患の関連が現在非常に注目されているが、このCHIPノックアウトマウスにおいて特筆すべき表現型は、生後数ヶ月で小脳失調様の歩行を呈することである。しかし、現在のところ組織学的に異常タンパク質の蓄積や神経細胞死などは観察されていない。これはマウスの寿命が短いためにタンパク質の凝集が観察されにくいためかもしれない。この表現型をさらに観察しやすくするために、変性タンパク質に対する生体応答にどのように関わるかを個体で観察する目的で、ハンチントン舞踏病モデルマウスであるHDQ150(ポリグルタミン繰り返し配列を150含むhuntingtin)ノックインマウスおよび小脳失調モデルマウスであるLurcherマウス(GRID2 mutation)と、CHIP欠損マウスとの交配を進めており、現在CHIP欠損がマウスハンチントン舞踏病や小脳失調発症に及ぼす影響を観察中である。また今年度は新たにCHIPと物理的、機能的に協調してはたらくHsj-1という分子を見いだした。Hsj-1はDnaJドメインとともにユビキチン結合モチーフであるUIMを併せ持ち、CHIPによる変性タンパク質のユビキチン化を促進するとともに、ユビキチン化タンパク質を受け取る機能を持つ。さらに興味深いことにHsj-1もCHIPと同様に神経細胞特異的な発現を示す。このことからCHIPとHsj-1が神経細胞における品質管理に連携して働いていることが示唆される。現在さらにHsj-1ノックアウトマウスを作製中であり、このマウスとCHIPノックアウトマウスの交配によりさらに神経細胞におけるタンパク質品質管理の重要性が明らかになることが期待される。

Last year, the quality management system of CHIP was successfully implemented. In the wild type, the body weight is 1/2 ~ 2/3, and the death rate is 1 week after birth. A part of the body is damaged, and after 5 months of birth, the symptoms of low muscle strength are shown. The ability to conceive is low. Now the cause of this is analyzed in detail. The relationship between quality control flaws and neurologic disorders is now very important. The CHIP profile is very specific, and the behavior of microdisorders in the first few months of life is very important. Histological abnormalities are observed in the accumulation of tissue and in the death of nerve cells. The life span of this plant is very short. The phenotype is observed in the organism, and the phenotype is observed in the organism. HDQ150 (GRID2 mutation), CHIP deficiency, CHIP deficiency, CHIP deficiency This year's new CHIP physical, functional coordination, Hsj-1, molecular The Hsj-1 supports the functions of DnaJ, CHIP, CHIP Hsj-1 and CHIP are similar to neurocyte-specific expression. CHIP and Hsj-1 are the key to quality control in the brain. The importance of quality control in the production of Hsj-1 and CHIP is expected.