イオンチャネルを制御する巨大複雑天然物の網羅的全合成および新機能分子の創出

控制离子通道的大型复杂天然产物的综合全合成和新功能分子的创建

• 批准号: 17H00886
• 负责人: 井上 将行
• 金额: $ 27.62万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00886/
• 关键词: 合成化学; 全合成; 生物活性分子の設計; 生理活性

生命現象の根幹をなすイオンチャネルは、感覚・感情・思考などに深くかかわり、その機能不全は多くの疾患を引き起こす。そのため、チャネルに作用する医薬品の合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、チャネルの高選択的阻害・活性化を可能にする。そこで、申請者は複雑天然物の全合成およびチャネルの機能解析・制御法開発のための新機能分子創出を目的とした。すでに申請者は、モデル基質において三成分連結反応(method A, method B)およびラジカル二量化反応(method C)の開発に成功しており、これらが分子の複雑性を一挙に増すことが出来ることを報告した。本研究提案では、method A-Cを創造的に組み合わせることによって、全合成が極めて困難なイオンチャネルに作用する巨大複雑天然物群の超効率的構築を実現する。本年度は、特にレジニフェラトキシン、スクアモシンAおよびバトラコトキシンの全合成ルートの確立を目標とした。以下に成果を報告する。レジニフェラトキシンは、TRPV1チャネルを介した強力な鎮痛作用を有する。5/7/6員環上に酸素官能基が密集していることが構造的特徴であり、全合成が極めて困難な巨大複雑天然物の代表例といえる。method Aを利用して合成した中間体から、すでに全合成を達成した。スクアモシンAは、Ca2+依存性K+チャネル活性化作用と強力な細胞毒性を有し、抗がん剤として期待されている。そのビステトラヒドロフラン構造を、method Cによって一挙に構築した。バトラコトキシン(電位依存性Na+チャネル活性化)の全合成では、まず、ラジカル－極性交差反応(method B)によって二成分の連結し、多数の酸素官能基を有するステロイド骨格を効率的に構築した。

The root causes of life phenomena, feelings, feelings, thoughts, deep feelings, inadequacies, and diseases arise. The rational development of medical products is an urgent problem in modern science. The molecular weight of 500 is higher than that of the acid functional groups. The large complex natural substances are impossible to be realized in general medical products and natural substances, and the high resistance and activation of the selected substances are possible. The purpose of the applicant is to analyze the function of the natural compound, to control the development of the new functional molecule, and to create the new functional molecule. The successful development of method A, method B, and method C for the application of the three-component linkage method is reported. This research proposal aims to realize the efficient construction of a huge complex natural complex due to the combination of methods A-C and the extremely difficult nature of total synthesis. This year, we aim to establish A fully integrated network of special services and services. The following results are reported. TRPV1 has a strong analgesic effect. 5/7/6-membered rings are characterized by dense acid functional groups and extremely difficult to synthesize. Method A: Synthesis of intermediate and total synthesis Ca2 +-dependent K+-dependent activation and potent cytotoxicity are expected. The structure and method C of the system are described in detail below. Method B is a method for the total synthesis of tri-functional groups (potential-dependent activation of Na+ ions). Method B is a method for the efficient construction of tri-functional groups containing most of the acid groups.

项目成果

ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦略

基于自由基反应的高度氧化天然产物的趋同合成策略

• 发表时间: 2017
• 期刊: ファルマシア
• 作者: 井上 将行;長友 優典;占部 大介
• 通讯作者: 占部 大介

東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

东京大学药学研究科有机反应化学系主页

Unified Total Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling Reactions

基于脱羰自由基偶联反应的多氧菌素J、L和氟化类似物的统一全合成

• DOI: 10.1002/ange.201706671
• 发表时间: 2017
• 期刊: Angew. Chem., Int. Ed.
• 作者: H. Fujino;M. Nagatomo;A. Paudel;S. Panthee;H. Hamamoto;K. Sekimizu;and M. Inoue
• 通讯作者: and M. Inoue

Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products

基于自由基的复杂天然产物合成方法

• 发表时间: 2017
• 作者: Kido T;Koui Y;Suzuki K;Kobayashi A;Miura Y;Chen EY;Tanaka M;Miyajima A.;M. Inoue
• 通讯作者: M. Inoue