Upgrading architecturally complex natural products: innovations in total synthesis and high-throughput generation of analogues and functional molecules

我々は、巨大複雑天然物の全合成、類縁体創出、微量構造決定および活性向上・新機能付与を目的としている。そのために、(1)分子構築、(2)機能向上、(3)分子解析および(4)機能創造の4項目に課題を分割し、多角的かつ総合的に研究を推進する。(1) 我々の標的天然物の中でも最も複雑な構造を有するタキソール(抗がん薬)およびプベルリンCの全合成を達成した。分子間および分子内でのラジカル反応を活用して、タキソールの効率的全合成を達成した。一方、連続ラジカル環化反応および向山アルドール反応を用いて、世界初となるプベルリンCの効率的全合成を実現した。さらに、オイオニミン(抗HIV活性)の14員環ビスラクトン構造を形成するエボニン酸の新たな不斉全合成法を確立した。(2) one-bead-one-compound (OBOC)ライブラリー戦略を応用し、数1000個で構成されるヤクアミドB(抗がん活性)の人工類縁体ライブラリーを構築した。大規模構造活性相関研究によって有望な活性を有する人工類縁体を選出した。(3) タンデム質量分析(MS/MS)を応用し、有望な活性を有するヤクアミド人工類縁体を構造決定した。また、グラミシジンA (抗がん活性)が、細胞膜の脱分極をもたらすだけでなく、ミトコンドリアの脱分極によってATP合成阻害を引き起こすことを初めて明らかにした。(4) ポリセオナミドB (抗がん活性)は、細胞膜を脱分極するだけでなく、酸性のリソソームの中和という2つの作用を示す。この2つの作用のがん細胞の増殖阻害への寄与を調査するために、三級アミンを有する人工類縁体を新たに設計・合成した。その結果、人工類縁体は、細胞膜におけるチャネル活性を保持する一方で、リソソームの中和速度を低下させた。一方、リソソームの中和速度は、より時間を有する増殖抑制活性には反映されないことを初めて明らかにした。

我々は、巨大複雑天然物の全合成、類縁体創出、微量構造決定および活性向上・新機能付与を目的としている。そのために、(1)分子構築、(2)機能向上、(3)分子解析および(4)機能創造の4項目に課題を分割し、多角的かつ総合的に研究を推進する。(1) 我々の標的天然物の中でも最も複雑な構造を有するタキソール(抗がん薬)およびプベルリンCの全合成を達成した。分子間および分子内でのラジカル反応を活用して、タキソールの効率的全合成を達成した。一方、連続ラジカル環化反応および向山アルドール反応を用いて、世界初となるプベルリンCの効率的全合成を実現した。さらに、オイオニミン(抗HIV活性)の14員環ビスラクトン構造を形成するエボニン酸の新たな不斉全合成法を確立した。(2) one-bead-one-compound (OBOC)ライブラリー戦略を応用し、数1000個で構成されるヤクアミドB(抗がん活性)の人工類縁体ライブラリーを構築した。大規模構造活性相関研究によって有望な活性を有する人工類縁体を選出した。(3) タンデム質量分析(MS/MS)を応用し、有望な活性を有するヤクアミド人工類縁体を構造決定した。また、グラミシジンA (抗がん活性)が、細胞膜の脱分極をもたらすだけでなく、ミトコンドリアの脱分極によってATP合成阻害を引き起こすことを初めて明らかにした。(4) ポリセオナミドB (抗がん活性)は、細胞膜を脱分極するだけでなく、酸性のリソソームの中和という2つの作用を示す。この2つの作用のがん細胞の増殖阻害への寄与を調査するために、三級アミンを有する人工類縁体を新たに設計・合成した。その結果、人工類縁体は、細胞膜におけるチャネル活性を保持する一方で、リソソームの中和速度を低下させた。一方、リソソームの中和速度は、より時間を有する増殖抑制活性には反映されないことを初めて明らかにした。