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Upgrading architecturally complex natural products: innovations in total synthesis and high-throughput generation of analogues and functional molecules

升级结构复杂的天然产物：类似物和功能分子的全合成和高通量生成的创新

基本信息

批准号：
22H04970
负责人：
井上将行
金额：
$ 123.8万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-27 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々は、巨大複雑天然物の全合成、類縁体創出、微量構造決定および活性向上・新機能付与を目的としている。そのために、(1)分子構築、(2)機能向上、(3)分子解析および(4)機能創造の4項目に課題を分割し、多角的かつ総合的に研究を推進する。(1) 我々の標的天然物の中でも最も複雑な構造を有するタキソール(抗がん薬)およびプベルリンCの全合成を達成した。分子間および分子内でのラジカル反応を活用して、タキソールの効率的全合成を達成した。一方、連続ラジカル環化反応および向山アルドール反応を用いて、世界初となるプベルリンCの効率的全合成を実現した。さらに、オイオニミン(抗HIV活性)の14員環ビスラクトン構造を形成するエボニン酸の新たな不斉全合成法を確立した。(2) one-bead-one-compound (OBOC)ライブラリー戦略を応用し、数1000個で構成されるヤクアミドB(抗がん活性)の人工類縁体ライブラリーを構築した。大規模構造活性相関研究によって有望な活性を有する人工類縁体を選出した。(3) タンデム質量分析(MS/MS)を応用し、有望な活性を有するヤクアミド人工類縁体を構造決定した。また、グラミシジンA (抗がん活性)が、細胞膜の脱分極をもたらすだけでなく、ミトコンドリアの脱分極によってATP合成阻害を引き起こすことを初めて明らかにした。(4) ポリセオナミドB (抗がん活性)は、細胞膜を脱分極するだけでなく、酸性のリソソームの中和という2つの作用を示す。この2つの作用のがん細胞の増殖阻害への寄与を調査するために、三級アミンを有する人工類縁体を新たに設計・合成した。その結果、人工類縁体は、細胞膜におけるチャネル活性を保持する一方で、リソソームの中和速度を低下させた。一方、リソソームの中和速度は、より時間を有する増殖抑制活性には反映されないことを初めて明らかにした。

We believe in the total synthesis of giant complex natural substances, the creation of similar bodies, the determination of microstructures, and the upward movement of new functions. 4. Research on the division of topics and the integration of multiple angles is advancing. (1)The most complex structure of our target natural substance is achieved by complete synthesis of the compound. Intermolecular and intramolecular reactions are used to achieve total synthesis of the molecules. The total synthesis of the reaction rate of a single ring and a single ring is realized at the beginning of the world A new synthetic method for the formation of a 14-membered ring structure of HIV-resistant acid was established. (2)One-bead-one-compound (OBOC) is used to construct an artificial class B(anti-active) with 1000 components. A large-scale structural activity correlation study is expected to produce an artificial organism. (3)MS/MS is used to determine the structure of artificial bodies. A (anti-ATP activity), depolarization of cell membrane, depolarization of ATP synthesis and inhibition of ATP synthesis. (4)The anti-inflammatory activity B (anti-inflammatory activity) shows the effects of depolarization, neutralization and acidity on cell membrane. The role of these two factors in cell proliferation and inhibition of growth is investigated in the design and synthesis of artificial organisms. As a result, artificial protozoa and cell membrane activity were maintained, and the neutralization rate was reduced. The growth inhibition activity of a plant is reflected in the early stages of the process.