隠された対称性を利用した合成ルートの構築:多環式神経細胞作用分子の合成

利用隐藏对称性构建合成路线：多环神经元作用分子的合成

基本信息

批准号：
18032008
负责人：
井上将行
金额：
$ 2.82万
依托单位：
The University of Tokyo (2007)Tohoku University (2006)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は、高度に酸化された四級炭素を多数含み、複雑な縮環骨格を有する天然有機化合物の効率的不斉全合成法の開発を目的としている。リアノジン(1)は、細胞内カルシウムチャネルの開閉を制御する神経毒である。1の五環性骨格には8個の四置換炭素が存在し、その全合成は挑戦的な課題である。前年度までに、ラセミ体のビシクロ[2.2.2]オクタン骨格から、リアノジンの鍵構造となるC_2対称トリシクロ[3.3.2.0^<2,6>]デカンの合成に成功した。本年度は、光学活性なビシクロ[2.2.2]オクタン骨格の合成法を開発し、リアノジン不斉合成の基礎を築いた。さらに、トリシクロ[3.3.2.0^<2,6>]デカンから、リアノジンへと変換可能な高酸化度を有する鍵中間体の合成に成功した。光学活性なビシクロ[2.2.2]オクタン骨格の合成:2個の四置換炭素を有するビシクロ[2.2.2]オクタン骨格の不斉合成は、極めて挑戦的な課題である。様々な合成ルートを検討した結果、ラセミ体のビシクロ[2.2.2]オクタン骨格をpH7リン酸緩衝液/ジイソプロピルエーテル混合溶媒中、豚肝臓エステラーゼ(PLE)を用いて加水分解すると、99%ee以上の化合物が得られることがわかった。C_2対称トリシクロ[3.3.2.0^<2,6>]デカンの酸化度の向上:ビシクロ[3.3.2]デカン骨格を有するジケトンをビシクロ[2.2.2.]オクタン骨格から効率的に合成した。このジケトンのα位に二つのヒドロキシ基をもつC_2対称基質を酸処理すると、α-ヒドロキシケトンのエンジオールへの異性化を経て、渡環型アルドール反応が進行し、トリシクロ[3.3.2.0^<2,6>]デカンが構築できた。得られた化合物を酸化しジケトンとした後、α-ヒドロキシル化、酸化を経て、全合成の鍵中間体となるテトラケトンの合成に成功した。

该研究主题旨在为天然有机化合物开发一种有效的不对称总合成方法，其中包含许多高度氧化的Quaternary Carbons并具有复杂的融合环框架。 ryanodine（1）是一种神经毒素，可控制细胞内钙通道的开放和关闭。五边形主链中有八个四叠构成碳，其中总合成是一项具有挑战性的任务。到上一年，我们已经成功合成了C_2对称三环体[3.3.2.0^<2,6>]脱烷，这是ryanodine的关键结构，来自Racemic Bicyclo [2.2.2] octane骨架。今年，我们开发了一种合成光学活性双环[2.2.2]辛烷骨骼的方法，为不对称ryanodine合成奠定了基础。此外，我们已经成功合成了一个具有高氧化的钥匙中间体，该中间体可以从三环[3.3.2.0^<2,6>]转换为ryanodine。光学活性双环[2.2.2]辛烷骨链的合成：bicyclo的不对称合成[2.2.2]辛烷骨架与两个四叠式碳纤维的八角形骨架是一项极具挑战性的任务。研究了各种合成途径，发现使用猪肝酯酶（PLE）在pH 7磷酸盐缓冲液/二异丙基乙醚混合溶剂中使用猪肝酯酶（PLE）水解辛烷骨架，产生99％EE或更多。 C_2对称三环[3.3.2.0^<2,6>]脱烷的氧化度的改善：带有bicyclo [3.3.2]脱烷骨骼的二酮来自bicyclo [2.2.2.2。] optane骨架。当对该二酮的α位置有两个羟基的C_2对称底物进行酸处理时，将α-羟基酮酮异构化与ENEDIOL进行，然后进行了经循环藻反应，从而导致了三轮脉的构造[3.3.2.0^<2,2,6>] paneane。将获得的化合物氧化成二酮，然后被α-羟基化并氧化以成功合成四酮，这是总合成的关键中间体。