立体選択的三成分ラジカルカップリング反応の開発

【概要】炭素ラジカル種を介した炭素-炭素結合(C-C)形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物および有用有機化合物の合成において強力かつ実践的な手法になりうる。我々はカルボン酸から容易に調製可能なα-ヘテロアシルテルリドから、トリエチルボラン／酸素条件下、求核的性質を示すα-ヘテロ炭素ラジカルが、脱一酸化炭素を伴って生じることを見出している。Ovadia研究員は、本ラジカル反応を用いたC-C結合形成プロジェクトに参画し、前年度までにヘテロ芳香族のポリヒドロキシアルキル化を実現した。平成29年度は、確立した方法論を熱病マラリアの特効薬であるキニーネの収束的合成研究に応用展開した。【方法・結果】メロキネンから導出したアルデヒドを出発物として、Trost-リガンドを用いたグリコール酸ピロールエステルとの不斉アルドール反応でジオールを得た。これを酸性条件下アセトニドで保護し、ピロールエステルを得た。これを加水分解し、生じたカルボン酸を活性エステル経由のアシルテルリド化に付した。その結果、目的のアシルテルルリドを立体選択的に合成できた。鍵工程を種々検討した結果、Lewis酸であるSc(OTf)2共存下、アシルテルルリドおよび6-メトキシ-2-(フェニルチオ)キノリンの混合物に空気雰囲気下Et3Bを作用させると、カップリング体を位置および立体選択的に合成できた。さらにスルフィド基の還元でキノリンとした。続く4工程の変換でアセトニド基をエポキシドへと変換できた。その結果、キニーネの形式全合成を達成した。【結論】Ovadia研究員は前年度までに確立したラジカル条件下での含窒素芳香族化合物のポリヒドロキシアルキル化をキニーネの全合成へと応用し、その形式全合成を達成した。

【概要】炭素ラジカル種を介した炭素-炭素結合(C-C)形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物および有用有機化合物の合成において強力かつ実践的な手法になりうる。我々はカルボン酸から容易に調製可能なα-ヘテロアシルテルリドから、トリエチルボラン／酸素条件下、求核的性質を示すα-ヘテロ炭素ラジカルが、脱一酸化炭素を伴って生じることを見出している。Ovadia研究員は、本ラジカル反応を用いたC-C結合形成プロジェクトに参画し、前年度までにヘテロ芳香族のポリヒドロキシアルキル化を実現した。平成29年度は、確立した方法論を熱病マラリアの特効薬であるキニーネの収束的合成研究に応用展開した。【方法・結果】メロキネンから導出したアルデヒドを出発物として、Trost-リガンドを用いたグリコール酸ピロールエステルとの不斉アルドール反応でジオールを得た。これを酸性条件下アセトニドで保護し、ピロールエステルを得た。これを加水分解し、生じたカルボン酸を活性エステル経由のアシルテルリド化に付した。その結果、目的のアシルテルルリドを立体選択的に合成できた。鍵工程を種々検討した結果、Lewis酸であるSc(OTf)2共存下、アシルテルルリドおよび6-メトキシ-2-(フェニルチオ)キノリンの混合物に空気雰囲気下Et3Bを作用させると、カップリング体を位置および立体選択的に合成できた。さらにスルフィド基の還元でキノリンとした。続く4工程の変換でアセトニド基をエポキシドへと変換できた。その結果、キニーネの形式全合成を達成した。【結論】Ovadia研究員は前年度までに確立したラジカル条件下での含窒素芳香族化合物のポリヒドロキシアルキル化をキニーネの全合成へと応用し、その形式全合成を達成した。