DEVELOPMENT OF NOVEL β-AMYLOID GENERATION SYSTEM AND ITS APPLIMENT FOR DRUG SCREENING

新型β-淀粉样蛋白生成系统的开发及其在药物筛选中的应用

基本信息

项目摘要

In Alzheimer's disease (AD), the β-amyloid peptide (Aβ) is thought to be produced as a results of the aberrant metabolism of APP. APP cytoplasmic domain contains a novel and important signal for APP metabolism. A single amino acid mutation that changed arginine at amino acid 672 of APP695 to a non-basic amino acid greatly increase the production of intracellular CTFβ, but do not results in increased secretion of Aβ. Further expression of presenilin (PS1) cleaved CTFβ at γ-site and results in great amount of Aβ generation. This cellular system can separate γ-cleavage of CTFβ from prior β-cleaving reaction, and indicated that the APP metabolism differs from normal metabolic pathway in which γ-cleavage occurs just after β-cleavage. Using this cell system, it is possible to screen compounds that suppress Aβ production. We further report that a transcription factor, NF-κB/p65, induces increased secretion of amyloidogenic Aβ42 but not Aβ40. The results suggest that the gene product under the expression control of NF-κB plays an important role in Aβ generation. This may be also a novel target to develop drug which suppresses Aβ generation.
在阿尔茨海默病(Alzheimer 'sDisease,AD)中,β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)被认为是APP.代谢异常的结果,APP胞浆区是APP代谢的重要信号区。将APP 695的氨基酸672处的精氨酸改变为非碱性氨基酸的单个氨基酸突变极大地增加了细胞内CTFβ的产生,但不会导致Aβ分泌增加。早老素(PS 1)的进一步表达使CTFβ在γ位点裂解,导致大量Aβ生成。该细胞系统可以将CTFβ的γ-切割与先前的β-切割反应分开,并且表明APP代谢不同于γ-切割在β-切割之后发生的正常代谢途径。使用这种细胞系统,有可能筛选抑制Aβ产生的化合物。我们进一步报道了转录因子NF-κB/p65诱导淀粉样蛋白Aβ42而不是Aβ40分泌增加。提示NF-κB表达调控下的基因产物在Aβ生成中起重要作用。这也可能成为开发抑制Aβ生成药物的新靶点。

项目成果

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Yagi, Y., Tomita, S., Nakamura, M., Suzuki, T.: "Over-expression of human amyloid precursor protein in Drosophila"Mol. Cell Biol. Res. Commun.. 4. 43-49
Yagi,Y.,Tomita,S.,Nakamura,M.,Suzuki,T.:“果蝇中人类淀粉样前体蛋白的过度表达”Mol。
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Watanabe, T., (5人略), Suzuki, T., (2人略): "A 127 kDa protein(UV-DDB) binds to the cytoplasmic domain of the Alzheimer's amyloid protein precursor"J. Neurochem.. 72. 549-556 (1999)
Watanabe, T.(省略 5 人)、Suzuki, T.(省略 2 人):“127 kDa 蛋白 (UV-DDB) 与阿尔茨海默病淀粉样蛋白前体的细胞质结构域结合”J. Neurochem.. 72 .549-556 (1999)
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Sai, X., Kawamura, Y., Kokame, K., Yamaguchi, H., Shiraishi, H., Suzuki, R., Suzuki, T., Kawaichi, M., Miyata, T., Kitamura, T., De Stropper, B., Yanagisawa, K., Komano, H.: "Endoplasmic reticulum stress-inducible protein, Herp, enhances presenilin-mediat
Sai, X.、Kawamura, Y.、Kokame, K.、Yamaguchi, H.、Shiraishi, H.、Suzuki, R.、Suzuki, T.、Kawaichi, M.、Miyata, T.、Kitamura, T.、
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Ando, K., Iijima, K, (2名略), Suzuki, T.: "Phosphorylation-dependent regulation of the interaction of amyloid precursor protein with Fe65 affects the production of β-amyloid"The Journal of Biological Chemistry. 276. 40353-40361 (2001)
Ando, K.、Iijima, K,(省略 2 个名字)、Suzuki, T.:“淀粉样前体蛋白与 Fe65 相互作用的磷酸化依赖性调节影响 β-淀粉样蛋白的产生”《生物化学杂志》。 276. 40353-40361 (2001)
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S.Tomita (7人略) and T.Suzuki: "Interaction of a Neuron-Specific Protein Containing PDZ Domains with Alzheimer's amyloid precursor protein"The Journal of Biological Chemistry. 274. 2243-2254 (1999)
S. Tomita(省略 7 个)和 T. Suzuki:“含有 PDZ 结构域的神经元特异性蛋白与阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白的相互作用”《生物化学杂志》274. 2243-2254 (1999)。
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