Hypoxia tolerance of cancer cells through suppression of mTOR signaling

通过抑制 mTOR 信号传导提高癌细胞的缺氧耐受性

基本信息

批准号：
17590284
负责人：
INOUE Masahiro
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases Osaka Prefectural Hospital Organization
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17590284/
关键词：
hypoxia mTOR PI3K apoptosis P13K

项目摘要

mTOR (mammalian target of rapamycin) is activated and contributes to proliferation and survival of cancer cells under oxygenated and nutritionally rich conditions. On the other hand, under hypoxic and nutritionally poor conditions, mTOR signal is suppressed, although the physiological role of the suppression had not been clarified. This study aimed at elucidating the correlation between the suppression of mTOR signaling and cancer cell survival under hypoxic conditions.First, we examined the molecular mechanism in vitro. In a colon cancer cell line, COLO 320, which is hypoxia sensitive, over-expression of Rheb as well as eIF4E activated mTOR signaling even under hypoxic conditions. Rheb and eIF4E introduced cells were more sensitive to hypoxia. The death was circumvented by inhibition of PI3K or mTOR. On the other hand, in a pancreas cancer cell line, AsPC-1, which is hypoxia tolerant, neither rheb nor eIF4E could activate mTOR signaling under hypoxic conditions. We also tried TAT-ODD system equipped with active form of Rheb. AsPC-1 cells treated with TAT-ODD-rheb could not stimulate mTOR signaling under hypoxic conditions. Together, in AsPC-1 cells, other factors in addition to rheb are necessary to activate mTOR signaling under hypoxic conditions.We found that IGF stimulation generated massive apoptosis in COLO 320 cells in hypoxia as well as AsPC-1 cells in anoxia. IGF induced robust endoplasmic reticulum stress, ER stress, under hypoxic conditions, and the ER stress was necessary for apoptosis. Especially, we revealed that CHOP induction was critical for the cell death (Cancer Research, in revision). We also found that phosphorylation of S6, a downstream event of mTOR activation, was suppressed under hypoxic area compared with well oxygenized area. Since, we could not activate mTOR signaling under hypoxic area in vivo, the role of mTOR suppression in vivo remains to be elucidated.

MTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）被激活，并有助于氧化和营养丰富的条件下癌细胞的增殖和存活。另一方面，在缺氧和营养较差的情况下，MTOR信号被抑制，尽管抑制的生理作用尚未澄清。这项研究旨在阐明在低氧条件下MTOR信号传导抑制与癌细胞存活之间的相关性。首先，我们在体外检查了分子机制。在结肠癌细胞系中，COLO 320，即低氧敏感，RHEB和EIF4E激活的MTOR信号传导，即使在低氧条件下也激活了MTOR信号。 RHEB和EIF4E引入的细胞对缺氧更敏感。通过抑制PI3K或MTOR来规避死亡。另一方面，在胰腺癌细胞系中，耐缺氧的ASPC-1均无法在低氧条件下激活MTOR信号传导。我们还尝试了配备有活性形式的Rheb的Tat-ODD系统。用Tat-ODD-RHEB处理的ASPC-1细胞在低氧条件下无法刺激MTOR信号传导。在ASPC-1细胞中，除RHEB以外，还必须在低氧条件下激活MTOR信号传导。我们发现，IGF刺激在缺氧的Colo 320细胞中产生了大量的凋亡，以及缺氧以及缺氧的ASPC-1细胞。 IGF在低氧条件下诱导强大的内质网应激，ER应激，而ER应激对于凋亡是必需的。尤其是，我们透露，CHOP诱导对于细胞死亡至关重要（癌症研究，在修订中）。我们还发现，与氧化良好的区域相比，在低氧区域下，S6的磷酸化是MTOR激活的下游事件。由于我们无法在体内低氧区域下激活MTOR信号传导，因此MTOR抑制在体内的作用仍有待阐明。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cross talk between apoptosis and invasion signaling in cancer cells through casupase-3 activation.

通过 casupase-3 激活癌细胞中细胞凋亡和侵袭信号之间的交互作用。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Cancer Res 65
影响因子：
0
作者：
Mukai M;Kusama T;Hamanaka Y;et al.
通讯作者：
et al.

Suppression of PI3K/mTOR pathway rescues LLC cells from cell death induced by hypoxia.

DOI：
10.1016/j.bbrc.2005.02.163
发表时间：
2005-04
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
Y. Hamanaka;M. Mukai;M. Shimamura;T. Kitagawa;T. Nishida;F. Isohashi;T. Ito;Y. Nishizawa;M. Tatsuta;H. Matsuda;M. Inoue
通讯作者：
Y. Hamanaka;M. Mukai;M. Shimamura;T. Kitagawa;T. Nishida;F. Isohashi;T. Ito;Y. Nishizawa;M. Tatsuta;H. Matsuda;M. Inoue

Inactivation of Rho GTPases by p190 RhoGAP reduces human pancreatic cancer cell invasion and metastasis

DOI：
10.1111/j.1349-7006.2006.00242.x
发表时间：
2006-09-01
期刊：
CANCER SCIENCE
影响因子：
5.7
作者：
Kusama, Toshiyuki;Mukai, Mutsuko;Inoue, Masahiro
通讯作者：
Inoue, Masahiro

Inhibition of transendothelial migration and invasion of human breast cancer cells by preventing geranylgeranylation of Rho

通过阻止Rho香叶基香叶基化抑制人乳腺癌细胞的跨内皮迁移和侵袭

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
International Journal of Oncology 29.1
影响因子：
0
作者：
Kusama T;Mukai M;Tatsuta M.;et al.
通讯作者：
et al.

DOI：
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