Research on the diagnosis and prevention of Sarcopenia

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研究代表者らは、敗血症患者の発症初期段階において、蛋白質分解酵素であるカルパインの活性化とそれに伴うタイチン分解および尿中への放出が生じていること、さらには尿中タイチン濃度上昇が骨格筋萎縮の早期バイオマーカーになることを見出した。生活習慣病によるサルコペニア予防に対する革新的な技術開発を目的に、異化亢進に応答した代謝制御メカニズムを明らかにするため、本年度は（１）から（４）の研究の課題に課題に取り組み、研究成果は以下の通りである。（１）骨格筋萎縮における代謝変動とカルパイン活性・骨格筋タイチン分解機構の解明：敗血症モデルマウスや筋萎縮モデルマウスや糖尿病モデルマウスにおいても筋萎縮誘導後の経時的な代謝産物の変動の解析を血液、骨格筋、肝臓、脂肪組織の代謝関連組織において実施し、時間的経過を加味した侵襲時代謝マップを作成した。さらにカルパインノックアウトマウスにおいて、カルパイン活性の抑制と骨格筋分解により放出されるタイチンとの関連を明らかとした。（２）筋蛋白質異化と代謝産物の意義およびこれに制御する機序の解明：侵襲時にPDK4が活性化され、これによってPDHが抑制され、Acetyl-CoA以下のATP産生機構が抑制されること、代謝変動として解糖系の亢進とTCA回路の抑制、乳酸値の上昇と低酸素シグナルの関連を明らかとした。（３）各種病態における代謝変動関連機構が生命維持機構に与える臨床的意義の検証：重症患者や糖尿病患者、高齢者などの血液・尿を用いたメタボローム解析、尿中のタイチンの解析のためのデータ収集を完了した。（４）各種病態における代謝産物誘導による介入効果の検証：マウスへのロイシン投与が敗血症誘導時の代謝変動や骨格筋萎縮に有効であること、侵襲時にスレオニン投与が骨格筋萎縮や腸管免疫を改善することを見出した。