細胞機能障害時における中枢コリン作動性神経変性過程の解析

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中枢神経系の海馬においてコリン作動性神経が学習、記憶記能に深く関わっていることが報告されており、この系の障害により高次脳機能が低下する可能性が示されている。グルタミン酸作動性神経においてはその神経伝達および障害時における一酸化窒素(NO)の重要性が検討されているがコリン作動性神経においてはNOと神経活動との関連については全く明らかにはなっていない。本研究ではNO関連化合物とコリン作動性神経活性との関連を検討した。NOの標的酵素として考えられているグアニル酸シクラーゼの関与を検討するためまずジブチリルcGMPの作用について検討した。ジブチリルcGMPは海馬からのアセチルコリン遊離を有意に抑制した。このことは細胞内のcGMPの上昇によりアセチルコリン遊離が低下することを示している。一方、NO供与化合物であるニトロプルシドおよびニトログリセリンはアセチルコリン遊離を全く減弱させず、逆に増強させる傾向を示した。これらの結果より、NOはコリン作動性神経において一般的に考えられているような可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するのではなく、他のメカニズムを介して作用していることが示唆された。本研究より、脳虚血等による細胞障害時におけるNOの作用がコリン作動性神経とグルタミン酸作動性神経との間で異なることが示され、さらにアセチルコリンが脳血管拡張性因子のひとつである可能性があることから、脳血管スパズム時の治療として脳内へのニトログリセリン等の直接投与の妥当性が細胞レベルで示された。