ビタミンK_2による内皮細胞プロスタグランジン産生抑制因子の同定

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疑固因子II,VII,IX,Xの形成には、ビタミンKが必須であり、これら因子の前駆物質はビタミンKをcofactorとするカルボキシラーゼによってグルタミン酸のgamma位がカルボキシル化されて活性を発揮する。この時ペルオキシドが産制され、ヒドロキシラジカルを放出して、内皮細胞のプロスタサイクリン合成酵素活性を抑制する可能性が考えられた。本研究所においてビタミンK_2(メナテトレノン)がヒト臍帯静脈内皮細胞のプロスタサイクリン産生を抑制することが判明した。50%抑制を示す濃度は20muMであった。さらに検討した結果ビタミンK_2はプロスタサイクリン合成酵素ではなくアラキドン酸からエンドペルオキシドを合成するプロスタジランジン合成酵素(PGHS)活性をヒドロキシラジカルの顕著な放出を介さないで抑制していることが判った。この作用機序を解明するためにビタミンK_2の細胞内の挙動を調べたところ、3時間まではほとんどの^3H-ビタミンK_<2S>が細胞および膜分画にみられたが6時間をすぎると半分以上が核分画に存在し、細胞質の局在は著しく減少した。拮抗実験の結果核にビタミンK_<2S>特異的結合蛋白の存在が示唆された。ビタミンK_2によるPGHS活性抑制作用は、シクロヘキシミド添加によって失われ、ビタミンK_2によって誘導される蛋白を介して抑制されることが示唆された。実際に50KDaの蛋白が誘導されていた。この50KDa蛋白の詳細は現在までのところ不明である。今後さらに詳しく解析してビタミンK_<2S>によるPGHSのDown-regulation を行っている因子であるかについて検討する予定である。